高膽固醇血癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化和冠心病等心血管疾病的重要因素，其產(chǎn)生的病因主要是由于肝部載體蛋白ApoB的高表達(dá)。陽離子脂質(zhì)體負(fù)載ApoB siRNA小核酸藥物，因具有高的肝部靶向能力，可以保護(hù)小核酸藥物免受核酶降解等優(yōu)勢，在治療高膽固醇血癥方面具有很好的應(yīng)用前景。然而，陽離子脂質(zhì)體易與血液中蛋白產(chǎn)生非特異性吸附，導(dǎo)致其血液循環(huán)時間短，治療效果差。目前，商品化的PEG修飾的長循環(huán)陽離子脂質(zhì)體，在延長血液循環(huán)時間的同時，卻降低了脂質(zhì)體細(xì)胞內(nèi)吞和內(nèi)涵體逃逸能力，導(dǎo)致治療效果不佳。因此，開發(fā)兼具“長循環(huán)”與“內(nèi)涵體逃逸”雙功能的陽離子脂質(zhì)體對小核酸藥物的臨床應(yīng)用具有重要的研究意義。
針對以上科學(xué)問題，中國科學(xué)院過程工程研究所張欣研究員帶領(lǐng)的團(tuán)隊設(shè)計合成了基于兩性離子聚合物修飾的脂質(zhì)分子DSPE-PCB，并進(jìn)而開發(fā)出了一種新型的長循環(huán)陽離子脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體在提高血清穩(wěn)定性的同時，利用其酸敏感特性有效地促進(jìn)了所負(fù)載小核酸藥物的內(nèi)涵體逃逸，并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)發(fā)揮藥效。此外，該脂質(zhì)體具有高的肝部靶向能力，可以有效降低肝部載脂蛋白ApoB的表達(dá)，從而降低了血液中膽固醇的含量，其治療效果明顯優(yōu)于商品化DSPE-PEG 2000長循環(huán)陽離子脂質(zhì)體（如圖所示），在治療高膽固醇血癥方面具有較好的臨床應(yīng)用前景。
上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（51103159）的資助，成果發(fā)表在國際藥物控釋領(lǐng)域期刊Journal of Controlled Release (2014, 176: 104-114)上。
a) DSPE-PCB陽離子脂質(zhì)體/siRNA的肝部分布圖；b) 肝部ApoB mRNA的表達(dá)量；c) 血液中膽固醇的含量。
