類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見自身免疫病，在世界范圍內(nèi)約1%人群患有RA。臨床研究證實，絲氨酸蛋白酶HTRA1（high temperature requirement A1）與關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)。然而，到目前為止對哺乳動物細胞中HTRA1基因表達調(diào)控的機制未見報道。

    中國科學院動物研究所移植生物學研究組與其它實驗室合作對調(diào)控HTRA1基因表達的細胞外微環(huán)境因素及細胞內(nèi)信號通路進行了系列研究。研究結(jié)果表明，在篩選的眾多細胞因子及TLR配體中，IFN-γ顯著抑制成纖維細胞和巨噬細胞HTRA1表達，而TLR4配體LPS顯著提高其表達。此外，IFN-γ顯著抑制LPS對HTRA1基因表達的上調(diào)作用。應(yīng)用風濕性關(guān)節(jié)炎實驗?zāi)Ｐ停╟ollagen-induced arthritis，CIA），科研人員發(fā)現(xiàn)LPS處理顯著提高小鼠CIA患病率和關(guān)節(jié)炎病癥以及關(guān)節(jié)組織HTRA1表達水平，而IFN-γ處理顯著抑制小鼠CIA患病率和關(guān)節(jié)炎病癥及關(guān)節(jié)組織HTRA1表達水平。同時，通過阻斷HTRA1活性，證實LPS和IFN-γ是通過調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)組織HTRA1表達調(diào)控關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。進一步分子機制研究表明LPS通過活化TLR4下游NF-κB經(jīng)典通路直接上調(diào)HTRA1基因表達，而IFN-γ通過活化p38 MAPK-STAT1通路直接抑制HTRA1基因表達。此外，在人類RA患者分離的細胞中，LPS及TNC（TLR4內(nèi)源性配體）上調(diào)HTRA1基因表達，而IFN-γ抑制其表達，并且其作用機制與小鼠細胞一致。該項研究為感染加重RA病理提供了新證據(jù)和思路，為IFN-γ在治療風濕性關(guān)節(jié)炎以及黃斑變性等其他HTRA1相關(guān)疾病提供了新線索和依據(jù)。

　　該系列研究成果分別于2013年11月發(fā)表于Arthritis & Rheumatism （65(11): 2835-2846；文章鏈接）和2014年6月在Journal of Immunology 雜志在線發(fā)表。侯玉柱、林海江及朱琳楠為共同第一作者。動物所趙勇研究員、王強研究員及北醫(yī)人民醫(yī)院栗戰(zhàn)國教授為該文章通訊作者。該研究得到了科技部和國家自然科學基金委的資助。