冠心病引起的心肌梗死是全世界因疾病死亡的首要原因。冠狀動脈是如何發(fā)育的，這是一個對于人類健康和疾病具有重要意義的基礎(chǔ)生物學問題，將為先天性心臟病和成年心血管疾病再生醫(yī)學治療提供重要信息。關(guān)于冠狀動脈的起源，以往的研究大多集中在胚胎時期，即冠狀動脈在心臟上最初形成的時期，普遍認為出生后的冠狀動脈就是來源于這些胚胎期已經(jīng)形成的冠狀動脈，但這種假設(shè)并沒有嚴格地論證過。

    胚胎期冠狀動脈最初形成血管叢覆蓋在心臟外表面。心肌組織由致密心肌層和心肌小梁兩部分組成。外側(cè)的致密心肌層形成游離心室壁，而內(nèi)側(cè)的心肌小梁向心室腔內(nèi)形成指狀凸起。致密心肌層中發(fā)育形成心肌內(nèi)冠狀動脈，而心肌小梁因缺乏心肌內(nèi)冠狀動脈，直接與心室腔內(nèi)的血液進行氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)交換。然而，在出生后心臟內(nèi)側(cè)的心肌小梁經(jīng)過致密化過程，與外側(cè)致密心肌層融合；心臟內(nèi)側(cè)新形成的致密心肌層得到了冠狀動脈豐富的血液供應(yīng)；但對于出生后新形成的致密心肌層發(fā)生血管化的發(fā)育過程并不清楚。  

　　這項研究工作利用轉(zhuǎn)基因小鼠結(jié)合譜系示蹤技術(shù)，對冠狀動脈的起源和發(fā)育機制進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，心臟中的一部分冠狀動脈是在出生后新生成的，而不是由胚胎期已經(jīng)形成的血管擴增而來的。心室壁外側(cè)的冠狀動脈來源于胚胎發(fā)育早期生成的血管。位于室間隔中的冠狀動脈是在胚胎發(fā)育中期形成的。而心室壁內(nèi)側(cè)的冠狀動脈是在出生后新生成的。該研究重新定義了冠狀動脈的生長方式及血管新生概念。依據(jù)冠狀動脈發(fā)育在時間和空間上的差異，首次提出冠狀動脈的起源可以劃分為兩個血管群：即位于心室壁外側(cè)的第一冠狀動脈群，和心臟內(nèi)部（包括心室壁內(nèi)側(cè)和室間隔）的第二冠狀動脈群。定量分析表明第二冠狀動脈群為心臟的大部分心肌供應(yīng)血流，對出生后心臟自身的血液供應(yīng)具有重要意義。  

　　同時，研究還發(fā)現(xiàn)來源于兩個血管群的冠狀動脈是通過不同的發(fā)育機制形成的，而且在出生后仍然保持在空間上的分隔。第一冠狀動脈群來源于胚胎心臟最初的冠狀動脈叢產(chǎn)生的心外膜下祖細胞。心內(nèi)膜是第二冠狀動脈群的起源。心內(nèi)膜不僅僅是內(nèi)襯于心肌小梁的一層膜，心內(nèi)膜干/祖細胞可以分化為成纖維細胞、間充質(zhì)細胞、平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞等。心內(nèi)膜干/祖細胞作為冠狀動脈內(nèi)皮細胞庫，在心肌小梁融合的過程中發(fā)生遷移并分化為血管內(nèi)皮細胞，是出生后冠狀動脈迅速增多的有效方式，從而提供充足的血流灌溉為增強泵功能而迅速增厚的心肌層。這種出生后冠狀動脈快速生長的內(nèi)源性機制為探索先天性心臟病如心肌致密化不全、先天性冠狀動脈瘺等的發(fā)病機制、診斷和治療提供重要線索，也為冠心病引起心肌梗死后冠狀動脈再生治療和體外人工心臟血管生成研究奠定理論基礎(chǔ)并提供新的研究途徑和思路。  

　　Science雜志的編委和評審專家高度評價此項工作的開創(chuàng)性意義，他們認為這項研究工作是心血管領(lǐng)域的一項重大突破，對發(fā)育和再生領(lǐng)域的其他研究工作具有指導意義。雜志將這一研究成果作為亮點文章進行了專題評論。美國哈佛大學著名發(fā)育學家Burns教授評價：該研究是目前在尋找冠狀動脈起源中的突破性研究成果，并指出研究為降低心梗后心衰引起的發(fā)病率和死亡率的再生醫(yī)學研究帶來了新的希望。Science雜志的編輯Purnell博士認為：此項研究發(fā)現(xiàn)出生后心臟生成新的冠狀動脈能力，有助于心血管再生治療的研究。  

　　該項研究主要由副研究員田雪瑩、研究助理胡天遠、博士后張輝、博士生何靈娟等在研究組長周斌研究員的指導下完成，同時得到了復旦大學中山醫(yī)院顏彥教授、軍事醫(yī)學科學院楊曉教授、復旦大學鐘濤教授和美國哈佛大學William Pu教授的大力支持。