AMP依賴性蛋白激酶（AMPK）是細胞內的能量感受器，一旦被激活會開啟細胞內產生ATP的通路，關閉細胞內消耗ATP的生物合成通路。這意味著AMPK可以作為治療和預防二型糖尿病的潛在藥物靶點。然而近幾年來只有少量的AMPK直接激活劑被報道，這可能部分源自經典測活方法如濾紙法的高成本和低通量的特性。
HTRF（均相時間分辨熒光）技術近幾年來被應用于激酶活性檢測，其具有低成本、高通量、易操作和重復性好的特點。利用這一篩選方法，中國科學院上海藥物研究所研究人員發(fā)現(xiàn)并結構優(yōu)化了一個天然產物結構來源的系列AMPK直接變構激活劑：原人參二醇（PPD），它是在針對AMPK異源三聚體α2β1γ1激活劑的篩選中被發(fā)現(xiàn)的。
人參已經有兩千多年的藥用歷史，其主要成份人參皂苷具有多種藥理活性，包括降血脂、抗糖尿病、抗氧化、抗抑郁和抗癌等。基于人參皂苷的代謝研究文獻發(fā)現(xiàn)，原人參二醇（PPD）是人參皂苷在人體內主要的血漿代謝產物，因此原人參二醇（PPD）可能具有潛在的降血脂和抗糖尿病的作用。而它對AMPK的激活效果為它的天然產物結構提出了新的藥理機制。
研究人員基于其結構設計合成了一系列衍生物，評價其對AMPK的激活能力，并基于構效關系進行進一步優(yōu)化。研究人員更進一步在人肝癌細胞中評價化合物的作用，發(fā)現(xiàn)其可以在不影響線粒體膜電位的基礎上激活AMPK，從而排除了其通過抑制線粒體呼吸來間接激活AMPK的可能。同時這一系列的化合物還能夠通過激活AMPK來抑制細胞內脂質的合成。
該項研究工作是在胡立宏、李佳和李靜雅研究員的指導和支持下，由劉軍華博士、陳達鍇博士及其實驗室同仁共同完成。文章發(fā)表在《歐洲藥物化學雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry 79 (2014) 340-349)上。
人參皂苷在人體內的主要代謝產物
