肝臟是動物體內(nèi)最大的消化腺和物質(zhì)能量代謝的中心站，在調(diào)控脂肪的吸收、氧化分解和合成中起關(guān)鍵作用。非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前人體最常見的慢性肝病，常與過度饑餓、糖尿病、肥胖癥、心血管病變等引起的代謝紊亂密切相關(guān)。迄今，人們尚不很清楚在正常生理和病理條件下NAFLD形成的細胞內(nèi)分子調(diào)控機制。
在前期研究中，中國科學院水生生物研究所崔宗斌學科組獲得一個插入突變斑馬魚品系（Gu等，2013；Journal of Genetics and Genomics, 40: 523-531），單拷貝外源基因插入到slc7a3a基因的第二個外顯子內(nèi)，造成該基因表達的缺失突變。他們的進一步研究發(fā)現(xiàn)，Slc7a3a是一個膜蛋白，在向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運精氨酸過程中起關(guān)鍵作用，而精氨酸是細胞內(nèi)合成信號分子NO的前體。在正常飼養(yǎng)條件下斑馬魚slc7a3a 純合突變體能夠正常生長和繁育，但在短期饑餓后會產(chǎn)生嚴重的脂肪肝病變。
在此基礎(chǔ)上，他們深入研究了饑餓狀態(tài)下突變體肝臟中脂肪酸積累的分子調(diào)控機制。主要結(jié)果如下：1）由于缺少精氨酸轉(zhuǎn)運載體Slc7a3a，導(dǎo)致突變體肝細胞內(nèi)精氨酸轉(zhuǎn)運受阻，NO合成受到顯著抑制；2）NO合成減少直接導(dǎo)致下游cGMP信號分子合成的減少，并進一步抑制AMPK的磷酸化；3）AMPK活性降低可抑制肝細胞中轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α和PPARα的表達，進而抑制脂肪酸β-氧化關(guān)鍵酶CPT-1的轉(zhuǎn)錄表達，導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂肪酸氧化受阻，同時肝細胞的脂肪酸合成能力顯著增強。因此，饑餓狀態(tài)下突變體肝臟細胞中的脂肪酸積累是脂肪酸氧化受阻和脂肪酸合成能力增強的結(jié)果（如圖）。
他們還發(fā)現(xiàn)，遺傳抑制小鼠肝組織的Slc7a3基因和人正常肝細胞系L02的 SLC7A3基因表達，同樣導(dǎo)致肝細胞內(nèi)NO-AMPK-PPARα信號通路活性受阻和大量的脂肪酸積累。因此，該研究揭示NO-AMPK-PPARα信號通路在調(diào)控脊椎動物肝細胞內(nèi)脂肪酸氧化分解和合成中起著關(guān)鍵作用。
該研究由博士生辜麒麟等人完成，通訊作者為崔宗斌研究員。相關(guān)論文Genetic ablation of solute carrier family 7a3a leads to hepatic steatosis in zebrafish during fasting 已于8月8日在線發(fā)表于國際學術(shù)期刊Hepatology。該研究得到科技部重點基礎(chǔ)研究計劃、自然科學基金面上項目和淡水生態(tài)與生物技術(shù)國家重點實驗室的資助。
Slc7a3a經(jīng)NO-AMPK-PPARα s信號通路調(diào)控脂肪酸的氧化
