弱酸性或弱堿性化合物通常以離子形式和中性形式存在。未解離的中性化合物親脂性和膜滲透性強(qiáng)，離子化形式則水溶性更好。通常采用解離常數(shù)pKa反映離子化合物在溶液中的解離程度�；衔锏慕怆x程度直接影響其親脂性、溶解性等，進(jìn)一步則影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄(ADME)性質(zhì)。因此作為藥物早期成藥性評價(jià)中很重要的性質(zhì)之一，pKa值的測定是很有必要的。此外，獲知化合物的pKa值可以為酸堿化合物的鹽形篩選、純化、色譜分離條件的開發(fā)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、制劑工藝優(yōu)化提供重要參考。
目前用于測定pKa的方法有滴定法、光譜法和毛細(xì)管電泳法，其中滴定法和光譜法是最常用的方法。毛細(xì)管電泳法（CE）通過測定化合物在不同pH下有效淌度（μe）與pH的關(guān)系，求得其pKa。CE法快速、樣品用量少且可同時(shí)測定多個(gè)化合物的pKa，具有一定的高通量性。
中國科學(xué)院上海藥物研究所陳東英課題組采用壓力輔助毛細(xì)管電泳法實(shí)現(xiàn)了對雷公藤衍生物L(fēng)LDT-246及其雜質(zhì)pKa的同時(shí)檢測（J. Pharm. Biomed. Anal, 2014, 88, 22–26）。通過加壓的方式克服了酸性化合物，由于低pH下電滲流低，導(dǎo)致分析時(shí)間過長甚至不出峰的困難，同時(shí)采用毛細(xì)管電泳法也彌補(bǔ)了滴定法和光譜法只能用于測定具有高純度的化合物pKa的缺陷。該項(xiàng)技術(shù)的建立和運(yùn)用將為高通量測定候選藥物的pKa提供便利，且尤其適用于早期純度低的化合物pKa的測定。
該項(xiàng)研究工作主要由王建玲和徐雪姣完成。研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis（J. Pharm. Biomed. Anal.）上。
LLDT-246及其雜質(zhì)的µe與pH之間的關(guān)系圖
