8月13日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所季紅斌研究組和張雷研究組的最新合作研究成果YAP inhibits squamous transdifferentiation of Lkb1-deficient lung adenocarcinoma through ZEB2-dependent DNp63 repression。該工作揭示了Hippo通路效應(yīng)分子YAP是調(diào)控肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的重要分子并闡明其分子機(jī)理。
肺腺癌和肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌的兩個(gè)主要亞型，在病理學(xué)形態(tài)、細(xì)胞起源、基因表達(dá)譜、分子標(biāo)志物上存在著極大的差異。大約4-10%的非小細(xì)胞肺癌樣本在單一腫瘤中同時(shí)存在腺癌和鱗癌兩種不同的病理學(xué)類型，臨床上將其稱為腺鱗癌；這些肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌部分往往存在著相同的驅(qū)動(dòng)基因突變, 暗示肺腺鱗癌中腺癌和鱗癌部分可能來(lái)自于同一起源。因此，肺癌研究領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期存在、懸而未決的問(wèn)題就是：肺腺癌與肺鱗癌之間是否存在著譜系轉(zhuǎn)變？季紅斌研究組在前期工作 （Han X et al.,Nature Communications, 2014）中利用LKB1缺失的小鼠肺癌模型通過(guò)細(xì)胞譜系追蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)合病理學(xué)分析，證實(shí)肺腺癌確實(shí)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榉西[癌，即肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化。該工作不僅為肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的臨床假說(shuō)提供了確鑿的體內(nèi)證據(jù)，而且使得肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的研究成為可能，但關(guān)于該過(guò)程是如何發(fā)生的并不清楚。
Hippo通路是近年發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)器官大小的新通路，而YAP是Hippo通路下游的主要效應(yīng)分子，其異常表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此YAP被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在分子靶點(diǎn)。近年來(lái)，YAP在細(xì)胞命運(yùn)決定及腫瘤細(xì)胞可塑性方面的作用也逐步被人們發(fā)現(xiàn)。
在季紅斌、張雷研究員的指導(dǎo)下，博士后高益軍和博士生張?chǎng)╂和ㄟ^(guò)基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)YAP表達(dá)及定位在人和小鼠的肺腺癌和肺鱗癌中呈顯著差異。利用肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的小鼠模型進(jìn)行功能研究發(fā)現(xiàn)，抑制YAP表達(dá)會(huì)加速肺腺癌向肺鱗癌的轉(zhuǎn)分化；相反地，YAP的持續(xù)性激活顯著抑制這一過(guò)程。機(jī)制研究表明，LKB1的缺失導(dǎo)致肺腺癌中YAP的激活，YAP活化后上調(diào)ZEB2的表達(dá)，進(jìn)而抑制鱗癌譜系基因DNp63的轉(zhuǎn)錄。而在肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過(guò)程中，YAP的失活導(dǎo)致ZEB2表達(dá)的下調(diào)，進(jìn)而引起DNp63轉(zhuǎn)錄的去抑制，DNp63的表達(dá)最終開(kāi)啟肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化相關(guān)的一系列程序。該項(xiàng)工作揭示了YAP在肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化中的重要作用及其分子機(jī)制，增進(jìn)了人們對(duì)于Hippo通路在腫瘤可塑性中功能的認(rèn)識(shí)，為肺癌的臨床治療提供了潛在的新思路和新策略。同時(shí)，該研究還提出YAP通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子ZEB2進(jìn)而抑制下游基因轉(zhuǎn)錄這一嶄新的調(diào)控方式。
該工作得到了中科院上海生科院生化與細(xì)胞所李黨生研究員、上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授、中科院生物物理研究所袁增強(qiáng)研究員、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院劉正剛研究員、浙江大學(xué)趙斌教授、復(fù)旦大學(xué)雷群英教授的大力支持和幫助，并得到了國(guó)家科技部、國(guó)家基金委、中科院先導(dǎo)專項(xiàng)、中國(guó)博士后面上資助、中科院上海生科院博士后研究項(xiàng)目基金以及賽諾菲—中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院優(yōu)秀青年人才獎(jiǎng)勵(lì)基金的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助。
YAP作為肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過(guò)程中重要的分子障礙。(ADC: 肺腺癌； SCC: 肺鱗癌)
