巨噬細(xì)胞功能極化對(duì)機(jī)體抗病原菌感染及損傷修復(fù)的質(zhì)量和效率具有重要作用。巨噬細(xì)胞有不同的極化方式，如機(jī)體遇到細(xì)胞內(nèi)病原微生物感染時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出經(jīng)典型極化（M1）并表達(dá)相應(yīng)的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS來(lái)清除病原微生物。而當(dāng)機(jī)體遇到細(xì)胞外病原微生物如寄生蟲感染或過(guò)敏原等刺激時(shí)，巨噬細(xì)胞發(fā)生替代激活（M2）并表達(dá)Arg1，Ym1及Fizz促進(jìn)寄生蟲的清除，促進(jìn)組織修復(fù)及肉芽腫和過(guò)敏性哮喘。因此，巨噬細(xì)胞的極化的精確調(diào)控對(duì)維系機(jī)體健康十分重要。
TSC1/2-mTOR通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)通路，對(duì)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及細(xì)胞代謝過(guò)程具有重要作用。中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所移植生物學(xué)研究組應(yīng)用髓系特異缺失TSC1基因的小鼠（TSC1KO）研究發(fā)現(xiàn)，TSC1KO小鼠隨著年齡的增長(zhǎng)而自發(fā)患有嚴(yán)重自身免疫性疾病，并且該小鼠對(duì)內(nèi)毒素炎性休克十分敏感，亞致死劑量的LPS可導(dǎo)致該小鼠死亡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LPS或LPS聯(lián)合IFN-γ誘導(dǎo)TSC1KO巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎因子TNF-α、IL-12及iNOS，表現(xiàn)出更強(qiáng)的M1型巨噬細(xì)胞極化。生化與分子生物學(xué)研究證明，TSC1 缺失引起的M1型極化增強(qiáng)是通過(guò)mTOR非依賴的TSC1/2-RasGTPase-Raf-MEK-Erk通路調(diào)控的。此外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，TSC1KO的巨噬細(xì)胞存在抗炎性M2型極化能力缺陷，表現(xiàn)為對(duì)IL-4刺激后低表達(dá)M2的標(biāo)志分子Arg1、Ym1和Fizz，TSC1KO小鼠對(duì)OVA誘導(dǎo)的哮喘具有抗性。進(jìn)一步研究表明，TSC1是通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR依賴的C/EBPβ的表達(dá)來(lái)調(diào)控巨噬細(xì)胞M2型極化。因此，TSC1/2蛋白復(fù)合體通過(guò)不同的信號(hào)通路來(lái)調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化，從而調(diào)控巨噬細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，抑制巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)，避免自發(fā)炎性疾病的發(fā)生。該研究為臨床治療巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫性疾病的防治提供了新的思路。
該研究成果于2014年9月在線發(fā)表于Nature Communications。動(dòng)物所朱琳楠及楊濤博士為共同第一作者，趙勇研究員為通訊作者。該研究與協(xié)和張宏冰和張連峰教授及南京大學(xué)楊中州教授合作完成。此課題得到了科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委資助。
動(dòng)物所等揭示TSC1/2調(diào)控巨噬細(xì)胞極化及炎性反應(yīng)的機(jī)制
