中國科學(xué)院上海藥物研究所楊春皓研究組在進(jìn)行新型抗腫瘤藥物研發(fā)的同時(shí)，還積極致力于以生物活性為導(dǎo)向的雜環(huán)合成方法學(xué)研究，為研究組的新藥發(fā)現(xiàn)奠定化學(xué)基礎(chǔ)。研究組利用一些人們熟知的、簡(jiǎn)單易得的有機(jī)小分子（如苯乙腈類，鄰羥基苯乙酮類——an old dog）為起始原料，發(fā)展新的方法（New tricks）用以快速構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的具有類藥性的雜環(huán)化合物。
近期，研究基于已有的工作在Organic Letters上報(bào)道了快速構(gòu)建三氟甲硫基色酮的合成方法。三氟甲硫基由于其具有強(qiáng)的拉電子性質(zhì)和高的親脂性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。因此，構(gòu)建含有三氟甲硫基的有機(jī)化合物已經(jīng)成為有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。同時(shí)，色酮由于具有多反應(yīng)位點(diǎn)等特性，經(jīng)常被藥物化學(xué)家用來構(gòu)建各種各樣的有機(jī)分子。因此發(fā)展三氟甲硫基色酮的合成方法具有十分重要的意義。
楊春皓研究組以鄰羥基苯乙酮為起始原料，在DMF-DMA的作用下得到關(guān)鍵中間體，以AgSCF3為三氟甲硫基源，在TCCA的作用下一鍋串聯(lián)快速合成了三氟甲硫基色酮，這是迄今為止首次報(bào)道的三氟甲硫基色酮的合成方法，該方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)收率高，且可以放大到克級(jí)。此外，研究人員還利用該方法合成了天然抗癌活性產(chǎn)物topopyrone C的類似物。
該研究受到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體基金和中國科學(xué)院科技創(chuàng)新“交叉與合作團(tuán)隊(duì)”項(xiàng)目資助。
除此之外，研究組還基于鄰羥基苯乙酮分子多樣性導(dǎo)向合成了取代氨基吡咯/吡啶（Org.Lett.，2014，16，4186）、α-咔卟啉（Org.Biomol.Chem.，2014，12，355）、吡啶并香豆素（RSC.Adv.，2013，3，5807）、嘧啶/吡唑取代吡咯并三嗪（RSC.Adv.，2013，3，35807）、含吡唑環(huán)雙磷酸（Org.Biomol.Chem.，2012，10，7730）等化合物。在此基礎(chǔ)上，與上海藥物所繆澤鴻研究組合作，從中發(fā)現(xiàn)了微管蛋白與拓?fù)洚悩?gòu)酶II的雙重抑制劑YCH337與YCH665（細(xì)胞水平IC50可達(dá)納摩爾級(jí)別），進(jìn)一步的研究工作正在進(jìn)行中。
上海藥物所以活性為導(dǎo)向的鄰羥基苯乙酮應(yīng)用研究獲進(jìn)展
