中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛課題組與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)王偉武課題組、中國科大劉海燕課題組合作，首次揭示了毛細血管擴張共濟失調(diào)癥突變蛋白——ATM激酶的精細三維結(jié)構(gòu)，為理解ATM激酶活性嚴謹調(diào)控的分子機制以及研發(fā)新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索，該研究成果發(fā)表于5月27日的《自然·通訊》上。論文第一作者為蔡剛課題組副研究員王雪娟。

　　ATM蛋白負責(zé)啟動細胞對DNA雙鏈斷裂損傷的響應(yīng)，是調(diào)控基因組穩(wěn)定性的最核心激酶，能直接磷酸化細胞內(nèi)超過1000個重要底物，包括p53蛋白、細胞周期調(diào)控蛋白等。解析ATM激酶的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解ATM活性嚴謹調(diào)控的分子機制，不僅具有闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控的重大科學(xué)意義，也將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發(fā)起到重要的指導(dǎo)作用。然而，ATM激酶包含近3000個氨基酸殘基，而且必須要由無活性的同源二聚體解離成有活性的單體才能活化，其復(fù)雜的組成和活化過程給結(jié)構(gòu)解析和分子機制研究帶來了嚴峻挑戰(zhàn)。

　　蔡剛課題組在2011年建立實驗室之初就針對這個難題啟動攻堅，經(jīng)過大量系統(tǒng)嘗試，克服了重重困難獲得了高純度、高均一度、有活性的ATM激酶，并順利在中科院生物物理研究所生物成像中心完成高分辨率冷凍電鏡（Cryo-EM）數(shù)據(jù)的收集，解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三維結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)是ATM第一個冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了ATM激酶的各個結(jié)構(gòu)域及其之間的相互作用。尤其是ATM同源二聚體呈現(xiàn)出張開翅膀的蝴蝶構(gòu)象，二聚體的相互作用界面清晰可辨；激酶活性區(qū)域位于蝴蝶的頭部，分辨率相對較高，其原子結(jié)構(gòu)模型得到構(gòu)建，并顯示出底物結(jié)合的位點。該研究揭示了ATM 激酶活性嚴謹調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

　　當(dāng)前，腫瘤放療對正常組織細胞的損傷仍極大限制了腫瘤放療的應(yīng)用，通過選擇性增強腫瘤細胞對放療的敏感性，能顯著增強放療清除腫瘤細胞的可能性。近年來，已有研究為ATM抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供了基礎(chǔ)。進一步提高ATM激酶結(jié)構(gòu)的分辨率，捕捉ATM激酶活化的完整過程，尤其是無活性同源二聚體的相互作用界面的原子分辨率結(jié)構(gòu)信息，將有希望直接指導(dǎo)新型ATM 抑制劑（將ATM 鎖定在無活性的二體）的設(shè)計，為新型ATM 抑制劑作為腫瘤放療增敏劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

    上述研究工作得到了國家科技部、自然基金委優(yōu)秀青年基金和教育部博士點基金的資助。

中國科大等首次揭示ATM激酶精細三維結(jié)構(gòu)