近日，中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組針對慢性髓細胞性白血病研制出一種新型的具有自主知識產(chǎn)權的BCR-ABL小分子靶向抑制劑CHMFL-074。該研究成果以Discovery and Characterization of a Novel Potent Type Ⅱ Native and Mutant BCR-ABL Inhibitor (CHMFL-074) for Chronic Myeloid Leukemia (CML) 為標題于國際醫(yī)學學術期刊Oncotarget上在線發(fā)表（doi: 10.18632/oncotarget.10037）。

　　慢性髓細胞白血病(Chronic Myelocytic Leukemia，CML)是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，以骨髓髓系增生、外周血白細胞增多及脾臟腫大為主要特征。該型白血病占成人白血病的15%。研究表明，BCR-ABL融合基因的異常表達及突變在慢性髓細胞性白血病的發(fā)生、發(fā)展及預后過程中起關鍵作用。BCR-ABL激酶也是經(jīng)過臨床驗證的治療CML 的有效藥物作用靶點。目前已經(jīng)上市的針對BCR-ABL的激酶抑制劑主要為伊馬替尼，該藥已成為治療CML的一線用藥，但伊馬替尼易出現(xiàn)耐藥且進口價格昂貴，這大大阻礙了我國白血病患者的“生路”。

　　研究團隊繼前期研發(fā)的高選擇性BCR-ABL抑制劑“CHMFL-ABL-053”之后，通過理性設計（rational design）又開發(fā)了基于新的結構母核的高活性BCR-ABL靶向抑制劑CHMFL-074。該抑制劑在體外對BCR-ABL激酶展現(xiàn)出極強的抑制活性（IC50:25nM），可以有效抑制BCR-ABL陽性白血病細胞系及原代慢性髓細胞白血病病人白細胞的增殖。藥代動力學研究表明CHMFL-074的口服半衰期為3.4小時，生物利用度為43%，具有較好的成藥性。在臨床前動物模型實驗中，CHMFL-074可以減緩BCR-ABL陽性慢性髓細胞性白血病腫瘤在小鼠體內(nèi)的增長，100 mg/kg/d的劑量腫瘤抑制率達65%。

　　該抑制劑除了顯示出比伊馬替尼更強的BCR-ABL激酶抑制作用外，也對臨床上出現(xiàn)的一些耐藥性突變，如E255K, F317L, F317I, M356T, Q252H,Y253F 和 H369P有較好的抑制作用。安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院翟志敏團隊的研究顯示，該抑制劑對于BCR-ABL陽性的CML病人的原代細胞也有較好的抑制作用，并且對正常的骨髓細胞表現(xiàn)出了良好的選擇性。此外，北京大學醫(yī)學部系統(tǒng)生物醫(yī)學研究所教授云彩虹團隊的結構生物學研究發(fā)現(xiàn)，CHMFL-074利用羰基氧和BCR-ABL鉸鏈結合部位結合，這種特殊的結合模式也是該抑制劑區(qū)別于其他II型激酶抑制劑的獨特之處。

　　目前，該研究成果已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利和PCT國際專利申請的保護。劉飛揚、王蓓蕾、王強、齊紫平以及陳程是這項工作的主要完成人。該項研究獲得了中組部青年千人計劃、中組部青年拔尖人才計劃、中科院百人計劃以及國家“973”計劃等項目的支持。

CHMFL-074對BCR-ABL激酶的抑制活性及對慢性髓性白血病小鼠模型的作用效果