7月8日，國際學術期刊《細胞-報告》（Cell Reports）在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院/上海交通大學醫(yī)學院健康科學研究所時玉舫研究組題為SHP1 Regulates Bone Mass by Directing Mesenchymal Stem Cell Differentiation 的最新研究成果，揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1調(diào)控間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化的新機制。

　　MSCs最早在骨髓中發(fā)現(xiàn)，是一種具有與成纖維狀細胞相似形態(tài)的多能干細胞，能夠分化為脂肪細胞和成骨細胞。作為骨骼和脂肪組織的共同源泉，MSCs向成脂和成骨方向的分化處于一個平衡狀態(tài)，該狀態(tài)的失衡與多種代謝疾病如肥胖、骨質疏松和骨硬化癥等密切相關，但MSCs的成脂成骨分化的具體調(diào)節(jié)機制尚未闡明。

　　博士研究生蔣夢會在研究員時玉舫和王瑩的指導下發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1作為細胞內(nèi)信號傳導的關鍵分子參與調(diào)控MSCs成脂成骨分化。基于SHP1突變型（mev/mev）小鼠自發(fā)骨質疏松的表型分析，研究發(fā)現(xiàn)SHP1突變小鼠骨髓來源的MSCs成骨分化能力顯著降低，成脂分化潛能明顯提高。利用SHP-1抑制劑以及siRNA敲低SHP-1在MSCs中的表達可以得到與SHP1突變小鼠骨髓來源的MSCs相似的分化現(xiàn)象。將MSCs與羥基磷灰石植入裸鼠后，SHP-1突變小鼠骨髓來源的MSCs骨形成明顯減少，脂肪形成增加。通過一系列研究發(fā)現(xiàn)，SHP1對MSCs成骨成脂分化的調(diào)節(jié)依賴于其與GSK3β結合，并利用其酶活性使得GSK3β的pTyr216位點去磷酸化，從而誘導β-catenin累積促進Wnt信號，引起成骨分化的增加。利用SHP1fl/flDermo1-cre小鼠，這個研究團隊進一步證明在MSCs中條件性去除SHP-1，該小鼠表現(xiàn)出明顯的骨質減少和脂肪組織增多。該研究揭示了SHP1調(diào)控MSCs分化的新功能，并對理解骨質疏松和肥胖的形成機制具有重要意義，提供了新的視角。

　　該工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中科院和上海市科委的相關資助。

    SHP1調(diào)控MSCs分化方向的機制。（1）SHP1促進MSCs向成骨細胞分化，并抑制向成脂分化；（2）SHP1通過增強Wnt信號進而調(diào)控MSCs的分化。具體來講就是，SHP1去磷酸化GSK3β的Y216位點，抑制GSK3β的激酶活性，使得β-catenin得以累積，從而促進下游基因的轉錄。