7月28日，PLOS Genetics 雜志發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所李軒研究組題為The landscape of A-to-I RNA editome is shaped by both positive and purifying selection 的研究論文。該工作通過對(duì)多生物物種RNA編輯事件的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和分析，首次揭示了RNA編輯表觀遺傳位點(diǎn)的系統(tǒng)進(jìn)化規(guī)律，及其主要在動(dòng)物神經(jīng)功能和神經(jīng)發(fā)育上的作用。
RNA編輯是轉(zhuǎn)錄后RNA分子發(fā)生堿基插入、刪除或替換，從而導(dǎo)致基因編碼序列改變的機(jī)制。目前研究最多的是A-to-I RNA編輯，即廣泛存在于后生動(dòng)物中RNA上腺嘌呤(A)脫氨基變?yōu)榇吸S嘌呤(I)的堿基變換。A-to-I編輯是由一類作用于RNA分子的腺苷脫氨酶（ADAR）催化，主要發(fā)生在RNA雙鏈結(jié)構(gòu)區(qū)域。而次黃嘌呤在翻譯的過程中會(huì)被識(shí)別成為鳥嘌呤(G)，帶來mRNA 編碼改變，增加遺傳多樣性。針對(duì)A-to-I RNA編輯的表觀遺傳作用，存在一系列關(guān)鍵問題亟待回答。首先，A-to-I RNA編輯是如何、并在多大程度上影響轉(zhuǎn)錄組編碼基因的多樣性？其次，RNA編輯事件本身在進(jìn)化中如何被約束和選擇？RNA編輯的表觀遺傳作用是否導(dǎo)致相關(guān)基因的進(jìn)化動(dòng)力學(xué)改變？最后，RNA編輯的表觀遺傳作用帶給宿主的適應(yīng)性是通過哪些功能怎樣實(shí)現(xiàn)的？進(jìn)化中被選擇的有益RNA編輯事件，有怎樣的功能偏好性？
針對(duì)這些問題，李軒研究組博士生周紅霞、博士后余曜等人，與中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所研究員郝沛、美國(guó)密之根大學(xué)教授王紅兵合作，利用果蠅7個(gè)物種構(gòu)建了一個(gè)由進(jìn)化上相近的物種（進(jìn)化距離～4500萬年）組成的模型系統(tǒng)，并開展特定時(shí)間跨度內(nèi)A-I RNA 編輯事件的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)化追蹤。通過收集多維轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)篩選和鑒定，該研究共發(fā)現(xiàn)了9281個(gè)A-to-I RNA編輯事件，其中5150(55.5%)分布于2734個(gè)基因的編碼區(qū)(CDS)。進(jìn)化遺傳分析發(fā)現(xiàn)這2734個(gè)基因?qū)儆?526個(gè)同源基因家族，約占7個(gè)果蠅物種總基因家族的5%。根據(jù)CDS區(qū)內(nèi)編輯位點(diǎn)的保守性，這5150編輯事件被分成3種不同的類型：第一類位點(diǎn)發(fā)生在單基因家族基因上；第二類發(fā)生在多基因家族基因上，但位點(diǎn)不保守；第三類發(fā)生在多基因家族基因上，且位點(diǎn)保守。對(duì)這三類位點(diǎn)及其基因進(jìn)行選擇分析發(fā)現(xiàn)，第一和第二類位點(diǎn)均受到純化選擇（負(fù)選擇）影響，而只有第三類位點(diǎn)受到正選擇壓力。重要的是，發(fā)現(xiàn)第三類位點(diǎn)高度富集于神經(jīng)系統(tǒng)的元件和功能中。通過對(duì)這三類編輯位點(diǎn)進(jìn)行不同組織、不同發(fā)育時(shí)期以及動(dòng)物變態(tài)發(fā)育過程中的分布及變化分析，第一次發(fā)現(xiàn)了A-to-I RNA編輯在動(dòng)物發(fā)育、交配（mating）等生理過程中動(dòng)態(tài)變化的證據(jù)，進(jìn)一步支持了三類不同編輯位點(diǎn)的重要功能。這些結(jié)果都指向神經(jīng)系統(tǒng)功能，說明了RNA編輯表觀遺傳作用的適應(yīng)性主要通過神經(jīng)系統(tǒng)功能實(shí)現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)功能是檢驗(yàn)有益RNA編輯位點(diǎn)的主要標(biāo)準(zhǔn)。以上發(fā)現(xiàn)，揭示了由RNA編輯表觀遺傳機(jī)制引入的編碼可塑性，而產(chǎn)生一類新的二分變異。在二倍體有性生殖系統(tǒng)中，它是維持基因表達(dá)雜合性的一個(gè)重要機(jī)制，對(duì)克服等位雜合子分離有不可替代的優(yōu)勢(shì)。
該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究（“973”計(jì)劃）和自然科學(xué)基金委項(xiàng)目的支持。
上海生科院等揭示RNA編輯表觀遺傳位點(diǎn)的系統(tǒng)進(jìn)化規(guī)律
