大腦將大部分能量用于維持膜脂動(dòng)力學(xué)，以保證包括磷脂和鞘磷脂在內(nèi)的各種膜脂的脂肪�；M成的特異性。因此，不同膜脂的脂肪酰基嚴(yán)格的異質(zhì)性對(duì)于維護(hù)膜脂完整和大腦的正常運(yùn)作極其重要。恒河猴由于與人類基因的高度同源性（約92.5％至95％），在年齡相關(guān)表型上會(huì)表現(xiàn)出高度類似的正常衰老狀態(tài)。盡管已有大量研究工作致力于揭示多不飽和脂肪酸（PUFAs）在神經(jīng)病學(xué)上對(duì)人腦衰老的影響，若干臨床研究也清楚闡述了在人類正常衰老過(guò)程中二十二碳六烯酸（DHAs）穩(wěn)態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，但在動(dòng)物或體外研究中沒(méi)有觀察到相似的變化。缺乏合適的動(dòng)物模型以及人腦組織研究的倫理約束在很大程度上限制了PUFA與大腦的研究。
中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所稅光厚研究組運(yùn)用前沿脂組學(xué)技術(shù)，報(bào)道了三個(gè)不同年齡階段（幼年、成年和老年）恒河猴的前額葉組織中膜脂變化具體到各種脂肪酰的脂紋譜。通過(guò)對(duì)恒河猴的前額葉膜脂脂肪酰基專項(xiàng)分析有力地證明恒河猴是一個(gè)合適作為研究人類大腦正常衰老的模型，尤其是在多不飽和脂肪酸代謝方面。值得注意的是，脂組學(xué)分析顯示磷脂中PUFA隨年齡的分布變化；而二十二碳六烯酸（DHAs）在成年恒河猴所有檢測(cè)出的脂類中都顯著增加，而該種增加僅限于DHA，其他多飽和脂肪酸（PUFAs）卻無(wú)此現(xiàn)象。另一方面，花生四烯酸（ARA）在成年恒河猴膜脂中急劇減少，其中只有心磷脂（CL）該種變化有所減弱。有趣的是，在老年恒河猴中富含DHA的磷脂減少而超長(zhǎng)鏈鞘磷脂（VLC-SMs）卻增加，相關(guān)性分析證實(shí)隨著年齡的增長(zhǎng)膜脂的關(guān)聯(lián)調(diào)控程度會(huì)不斷加深。尤其是老年恒河猴，心磷脂與富含PUFA的磷脂呈現(xiàn)正相關(guān)調(diào)控，而富含DHA的磷脂與超長(zhǎng)鏈鞘磷脂呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)調(diào)控。因此，脂組學(xué)數(shù)據(jù)揭示一種值得注意的可能性：在神經(jīng)膜上富含DHA的膜微區(qū)和富含鞘磷脂/膽固醇的膜筏可能存在著復(fù)雜的時(shí)間相互作用。
脂質(zhì)關(guān)聯(lián)調(diào)控分析也表明隨年齡功能膜微區(qū)轉(zhuǎn)換（由富含DHA的膜微區(qū)轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓柿字?膽固醇脂筏）會(huì)改變CL重構(gòu)的效率，從而導(dǎo)致心磷脂含量逐漸減少，通過(guò)線粒體氧化磷酸化的能量供應(yīng)減少。隨著能量供給減少和膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變會(huì)啟動(dòng)替代的磷脂合成通路，取代維持膜動(dòng)態(tài)的從頭合成通路以減少能量消耗，這也可以解釋在老年恒河猴中獨(dú)特的膜脂關(guān)聯(lián)調(diào)控。根據(jù)這一理論，引發(fā)大腦衰老的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)本質(zhì)上也許是無(wú)法維持神經(jīng)膜脂中DHA的高水平。此外，在老年恒河猴中LPC-22:6和LPE-22:6與含有DHA磷脂之間無(wú)關(guān)聯(lián)調(diào)控暗示造成富含DHA磷脂減少的主要原因是無(wú)法將含有DHA的溶血磷脂轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)膜脂，而不是無(wú)法提供能跨過(guò)血腦屏障富含DHA的溶血磷脂。值得注意的是，這個(gè)機(jī)制推測(cè)與臨床觀察相符合：DHA飲食補(bǔ)充可有效阻止或延緩神經(jīng)退行性疾病發(fā)病卻對(duì)確診的阿爾茨海默癥的治療沒(méi)有效果。這說(shuō)明神經(jīng)膜脂中DHA顯著下降危害也許遠(yuǎn)勝于食物中DHA供給本身的減少。
相關(guān)研究結(jié)果于8月10日在線發(fā)表于Oncotarget 雜志（DOI: 10.18632/oncotarget.11190）。稅光厚研究組博士后Sin Man Lam為該論文的第一作者，稅光厚為該論文的通訊作者。該項(xiàng)目得到了中科院“百人計(jì)劃”、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)項(xiàng)目、中國(guó)博士后特別基金項(xiàng)目的資助。
遺傳發(fā)育所發(fā)現(xiàn)衰老過(guò)程中富含DHA的膜微區(qū)和線粒體心磷脂的關(guān)聯(lián)
