近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強磁場科學(xué)中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組研發(fā)出新型針對B細(xì)胞腫瘤的高選擇性高活性酯質(zhì)激酶PI3Kδ和Vps34雙重抑制劑——PI3Kδ/V-IN-01。該研究成果以Simultaneous inhibition of Vps34 kinase would enhance PI3Kδ inhibitor cytotoxicity in the B-cell malignancies 為標(biāo)題在線發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Oncotarget(doi:10.18632/oncotarget.10650)。
2015發(fā)布的“Cancer Statistics in China, 2015”數(shù)據(jù)顯示中國2015年95%以上的慢性淋巴細(xì)胞白血病為B細(xì)胞的克隆性增殖，僅不到5%的病例為T細(xì)胞表型。PI3Kδ的過量表達(dá)與B細(xì)胞惡性腫瘤有密切聯(lián)系，PI3Kδ參與調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的免疫微環(huán)境，對這類腫瘤細(xì)胞的活化、增殖、生存和遷移起著關(guān)鍵作用。
2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了PI3Kδ抑制劑CAL-101用于和利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)的慢性淋巴細(xì)胞白血病，作為單藥治療復(fù)發(fā)性濾泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和復(fù)發(fā)性小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。但結(jié)果表明單獨抑制PI3Kδ僅表現(xiàn)出有限的抑制癌癥細(xì)胞增殖活性。由于抑制PI3Kδ能夠誘導(dǎo)細(xì)胞自噬這一死亡逃逸機(jī)制的產(chǎn)生，所以同時抑制PI3Kδ和自噬有可能提高抗癌癥細(xì)胞增殖能力。
研究團(tuán)隊利用高通量篩選的方法，發(fā)現(xiàn)了同時靶向PI3Kδ和自噬過程中關(guān)鍵調(diào)控激酶Vps34的雙重抑制劑PI3Kδ/V-IN-01：體內(nèi)外酶活測試結(jié)果表明PI3Kδ/V-IN-01對PI3Kδ和Vps34的IC50分別是6nM和19nM，具有較強的抑制活性，對其它PI3K脂類激酶具有較好的選擇性，而對其它蛋白質(zhì)激酶幾乎沒有抑制活性。
PI3Kδ/V-IN-01對B細(xì)胞相關(guān)惡性腫瘤細(xì)胞系和病人原代細(xì)胞系抗增殖活性結(jié)果表明：與單獨抑制PI3Kδ和Vps34相比，雙重抑制PI3Kδ/Vps34能夠更強烈抑制腫瘤細(xì)胞增殖，尤其是對FLT3-ITD陽性的急性髓細(xì)胞性白血病抑制效果比較明顯。細(xì)胞水平研究結(jié)果表明，PI3Kδ/V-IN-01能夠有效抑制PI3Kδ/Vps34介導(dǎo)的信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并將細(xì)胞周期阻滯在G0-G1期，此外，PI3Kδ/V-IN-01還能夠有效抑制B細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞系的克隆集落形成。在異體移植瘤小鼠模型中，50mg/kg/d的劑量即表現(xiàn)出明顯的抑制活性。
該項研究獲得了中組部青年千人計劃、中組部青年拔尖人才計劃，中科院百人計劃等項目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)分別申請了中國發(fā)明專利和國際PCT專利申請的保護(hù)。
PI3Kδ/V-IN-01有效抑制慢性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病病人原代細(xì)胞系的增殖
PI3Kδ/V-IN-01能夠抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長
