國際知名學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell于1月13日發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所劉默芳組、王恩多組關(guān)于piRNA在精子發(fā)生后期觸發(fā)小鼠PIWI（MIWI）蛋白經(jīng)APC/C-泛素途徑降解的最新研究成果。該工作與李勁松研究員、上海計(jì)劃生育研究所施惠娟研究員、美國路易斯維爾大學(xué)李勇教授、中科院上海生命科學(xué)信息中心李黨生研究員等合作完成。

    生殖系細(xì)胞擔(dān)負(fù)著遺傳信息的世代傳遞，其基因組的完整性對(duì)個(gè)體發(fā)育和物種傳遞都至關(guān)重要。真核生物基因組中存在著大量外來入侵的轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子等移動(dòng)型遺傳元件（如轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子及其化石序列就分別占了人和小鼠基因組的46%和39%），這些自私型遺傳元件是引發(fā)基因組突變和不穩(wěn)定的主要因素。piRNA（PIWI-interacting RNA）是繼miRNA之后在2006年發(fā)現(xiàn)的一類新型小分子非編碼RNA，其大小在26-32個(gè)核苷酸之間，特異性地在動(dòng)物生殖細(xì)胞中表達(dá)。目前認(rèn)為，piRNA途徑可能是動(dòng)物生殖細(xì)胞進(jìn)化獲得的一條拮抗外來入侵遺傳元件、保護(hù)生殖細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和完整性的獨(dú)特小RNA作用通路，對(duì)物種的遺傳和維持至關(guān)重要。近期的研究進(jìn)展極大地促進(jìn)了人們對(duì)piRNA生物生成和功能機(jī)制的認(rèn)識(shí)，但目前對(duì)于該途徑的代謝調(diào)控幾乎一無所知。

    劉默芳研究組趙爽博士、茍?zhí)m濤博士及李勁松研究組博士研究生張滿等合作研究發(fā)現(xiàn)，小鼠MIWI蛋白通過APC/C-26S蛋白酶小體通路降解。有趣的是，作為MIWI蛋白的RNA“配體”，piRNA結(jié)合劇烈促進(jìn)MIWI與APC/C底物結(jié)合亞基的相互作用，在MIWI的泛素化修飾中具有不可或缺的作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MIWI的泛素化修飾僅發(fā)生在精子形成后期并最終導(dǎo)致MIWI蛋白在精子形成前清除；不可思議的是，研究人員發(fā)現(xiàn)MIWI在后期精子細(xì)胞中穩(wěn)定存在將阻止精子形成。由于MIWI是后期精子細(xì)胞中唯一存在的PIWI蛋白成員，MIWI的降解隨即導(dǎo)致后期精子細(xì)胞中piRNA失去結(jié)合蛋白的保護(hù)而被降解，表明MIWI和piRNA在精子形成后期以一種協(xié)同模式共同清除。

    總之，這些研究結(jié)果表明，piRNA通過泛素-蛋白酶小體途徑調(diào)控其結(jié)合蛋白MIWI及自身的降解代謝，首次揭示了PIWI/piRNA的代謝調(diào)控機(jī)制，同時(shí)揭示了piRNA一種出人意料的調(diào)控泛素化途徑的新功能。更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)MIWI的代謝異常造成精子細(xì)胞發(fā)育受阻，為精子形成異常導(dǎo)致的男性不育癥發(fā)生提供了潛在的分子信息。

    該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院及上海市科委的資助。