人類的大腦由1000億個神經(jīng)元組成，神經(jīng)元與神經(jīng)元之間通過多達10000個神經(jīng)突觸相互連接形成一個龐大而復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而行使大腦的功能。因此，神經(jīng)突觸的發(fā)育和功能是神經(jīng)生物學研究的核心內(nèi)容。脂質(zhì)的主要生理功能是儲存能量、構(gòu)成細胞膜組份以及調(diào)控膜信號轉(zhuǎn)導。脂質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中富集，且對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能起著極其重要的作用。脂代謝異常導致多種神經(jīng)精神疾病。例如參與脂肪酸在體內(nèi)活化利用的第一步關(guān)鍵酶脂酰輔酶A合成酶（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）突變后特異性地導致智力低下而不影響其他生理功能。但是ACSL4及其所調(diào)控的脂質(zhì)如何影響神經(jīng)發(fā)育以及ACSL4突變后導致智力低下的發(fā)病機理目前還遠不清楚。
ACSL4蛋白序列在進化上高度保守。中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所張永清組的研究發(fā)現(xiàn)果蠅ACSL4同源蛋白Acsl突變后導致三齡幼蟲的神經(jīng)肌肉突觸過度生長。進一步的研究表明，Acsl突變體中的突觸過度生長是由于促進突觸生長的BMP（bone morphogenetic protein）信號通路活性異常升高所致。神經(jīng)發(fā)育過程中的信號轉(zhuǎn)導受到精細的調(diào)控�；罨腂MP受體需要經(jīng)過Rab11介導的內(nèi)涵體循環(huán)進行滅活，從而抑制BMP通路的信號轉(zhuǎn)導。該研究發(fā)現(xiàn)Acsl突變體中，循環(huán)內(nèi)含體（recycling endosome）膜中的蛋白組份異常，與膜結(jié)合的Rab11降低，從而抑制內(nèi)含體對BMP信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)控，最終導致神經(jīng)突觸過渡生長。這一研究揭示了ACSL4在神經(jīng)突觸發(fā)育過程中的功能及其分子調(diào)控機制，也為進一步深入研究脂質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能以及相關(guān)神經(jīng)精神疾病包括智力低下等的發(fā)病機制提供了理想的切入點。
上述研究結(jié)果以“特色報告”（featured article）的形式發(fā)表于最近一期的國際主流神經(jīng)生物學雜志Journal of Neuroscience（19 February 2014, 34(8):2785-2796; doi:10.1523/JNEUROSCI.3547-13.2014）。實驗室博士后劉志華和博士研究生黃琰為該論文的共同第一作者。這一工作得到了中國科學院腦先導專項和自然基金委重大國際合作項目的資助。
