3月10日，中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所仇子龍組在國際學(xué)術(shù)期刊《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）在線發(fā)表了題為《MeCP2調(diào)控DGCR8/Drosha復(fù)合物抑制microRNA加工和樹突發(fā)育》的論文。該工作發(fā)現(xiàn)了孤獨(dú)癥相關(guān)蛋白MeCP2通過直接調(diào)控DGCR8/Drosha復(fù)合物影響microRNA加工及靶基因表達(dá)，進(jìn)而影響大腦發(fā)育的新機(jī)制。

　　MeCP2是一種甲基化DNA結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)招募轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物并且關(guān)閉基因表達(dá)。人類MeCP2基因的突變或者拷貝數(shù)增多均會導(dǎo)致瑞特綜合征（Rett syndrome）、孤獨(dú)癥（Autism）等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。前人的研究認(rèn)為MeCP2在神經(jīng)元中主要扮演著轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的角色，通過與甲基化的CpG島結(jié)合參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

　　該研究利用高通量測序技術(shù)對MeCP2基因敲除小鼠海馬區(qū)的成熟小RNA進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)MeCP2抑制了大量小RNA的產(chǎn)生。通過多種實(shí)驗(yàn)方法檢測，發(fā)現(xiàn)MeCP2與小RNA轉(zhuǎn)錄后加工復(fù)合物DGCR8/Drosha有直接相互作用，而且該過程與MeCP2結(jié)合DNA的能力無關(guān)。結(jié)果表明MeCP2通過與DGCR8結(jié)合，抑制核內(nèi)小RNA剪切加工復(fù)合物DGCR8/Drosha的形成。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，MeCP2 第80位的絲氨酸磷酸化（pSer80）對其與DGCR8的結(jié)合至關(guān)重要。神經(jīng)元電活動引發(fā)的鈣離子內(nèi)流會使MeCP2 Ser80位點(diǎn)發(fā)生去磷酸化，導(dǎo)致MeCP2的C-末端與N末端結(jié)合引發(fā)構(gòu)象改變從而解除MeCP2對DGCR8的抑制作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，MeCP2表達(dá)過量會通過抑制小RNA的剪切加工過程導(dǎo)致神經(jīng)元樹突發(fā)育受阻。該研究揭示了孤獨(dú)癥相關(guān)蛋白MeCP2參與小RNA剪切加工的新功能，并提示此功能是MeCP2基因突變導(dǎo)致發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)致病機(jī)理。

　　該課題主要由博士生程田林在仇子龍研究員指導(dǎo)下完成，合作者包括美國華盛頓大學(xué)Wenqing Xu教授、Zhizhi Wang博士以及研究助理廖秋明、朱瑩等。該課題受科技部大“973”項(xiàng)目、中國科學(xué)院腦先導(dǎo)計(jì)劃和中國科學(xué)院百人計(jì)劃等資助。

　　仇子龍研究組的成果發(fā)現(xiàn)了MeCP2調(diào)控miRNA表達(dá)的新機(jī)制：神經(jīng)元中，MeCP2與DGCR8直接結(jié)合抑制了DGCR8/Drosha復(fù)合物的形成，阻礙了miRNA初級產(chǎn)物（pri-miRNA）的加工過程。神經(jīng)元被激活后導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，會促進(jìn)MeCP2蛋白第80位絲氨酸的去磷酸化，從而改變MeCP2蛋白的構(gòu)象，解除MeCP2對DGCR8/Drosha復(fù)合物的抑制作用。