3月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組的最新研究論文Human colorectal cancer-specific CCAT1-L lncRNA regulates long-range chromatin interactions at the MYC locus 。研究發(fā)現(xiàn)并揭示了一條結(jié)腸癌特異表達(dá)的長(zhǎng)非編碼RNA（CCAT1-L）通過(guò)參與染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)維持實(shí)現(xiàn)對(duì)MYC基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制。 

　　該研究通過(guò)對(duì)結(jié)腸癌病人臨床樣品的全基因組測(cè)序，在“基因沙漠”區(qū)域（gene desert）——8q24區(qū)域、MYC基因上游約500 Kb處發(fā)現(xiàn)了一條豐度很高，且在結(jié)腸癌中特異表達(dá)的lncRNA，命名為CCAT1-L。研究發(fā)現(xiàn)CCAT1-L長(zhǎng)度為5,200nt，含有polyA尾巴，定位在細(xì)胞核中其轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)附近。敲除CCAT1-L可持續(xù)下調(diào)MYC基因的轉(zhuǎn)錄，而通過(guò)質(zhì)粒過(guò)表達(dá)CCAT1-L并不能上調(diào)MYC的表達(dá)。 

　　實(shí)驗(yàn)室已有研究（Yin et al., Molecular Cell, 2012; Zhang et al., Molecular Cell, 2013）證實(shí)質(zhì)粒過(guò)表達(dá)的lncRNAs不能完全模擬其內(nèi)源分子的定位和功能。為解決這一lncRNA研究中的難題，并深入探索CCAT1-L的功能，該研究利用基因組編輯技術(shù)——TALEN，在lncRANA的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域原位插入外源的啟動(dòng)子，實(shí)現(xiàn)了lncRNA的順式過(guò)表達(dá)（in-cis activation）。順式過(guò)表達(dá)的CCAT1-L不僅具備其內(nèi)源分子的特性，并且使得MYC基因表達(dá)上調(diào)，并明顯促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)。這表明CCAT1-L可以調(diào)控其下游相距500 Kb的MYC基因的表達(dá)，并且在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。 

　　進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)CCAT1-L轉(zhuǎn)錄于一個(gè)結(jié)腸癌特異的超級(jí)增強(qiáng)子（super-enhancer），同時(shí)該超級(jí)增加子區(qū)域與MYC基因區(qū)域形成在空間上近距離的chromatin loop結(jié)構(gòu)；該loop結(jié)構(gòu)在敲除CCAT1-L后顯著減弱。隨后的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CCAT1-L可特異結(jié)合染色質(zhì)結(jié)構(gòu)維持蛋白CTCF，而敲除CCAT1-L減弱了CTCF在該超級(jí)增強(qiáng)子和MYC區(qū)域的結(jié)合。這表明CCAT1-L與CTCF相互作用，起到維持該區(qū)域染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)并調(diào)控MYC基因表達(dá)的功能。 

　　該研究首次揭示了結(jié)腸癌特異的超級(jí)增強(qiáng)子來(lái)源的一條新lncRNA調(diào)控MYC轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制，為人們進(jìn)一步全面了解8q24區(qū)域在MYC基因表達(dá)調(diào)控中的作用以及結(jié)腸癌的發(fā)生提供了新思路；同時(shí)，研究中所使用的順式過(guò)表達(dá)lncRNA的方法為深入研究不同lncRNAs的功能和機(jī)制提供了新手段。 

　　該課題主要由上海生科院生化細(xì)胞所博士研究生向劍鋒在其導(dǎo)師陳玲玲研究員的指導(dǎo)下完成。同時(shí)該課題還得到了計(jì)算生物學(xué)研究所研究員楊力以及第二軍醫(yī)大學(xué)副教授葛軍輝、盧旭華的大力支持。該課題得到了基金委、國(guó)家科技部和中科院等機(jī)構(gòu)的經(jīng)費(fèi)支持。