腫瘤耐藥是目前臨床化療失敗的主要原因。據美國癌癥協會估計，90%以上腫瘤患者死于不同程度的耐藥。早期治療過程中，腫瘤細胞對阿霉素等化療藥物敏感，藥物在腫瘤細胞內大量蓄積并進入細胞核，作用于DNA，導致細胞死亡�；熯M程中腫瘤細胞產生變異，發(fā)生結構與功能進化，對藥物不敏感即腫瘤耐藥，最終導致化療失敗。腫瘤耐藥的原因眾多，主要包括抑癌基因突變、細胞膜轉運蛋白大量表達等；近些年發(fā)現腫瘤耐藥、轉移復發(fā)與腫瘤干細胞密切相關，以腫瘤干細胞的靶點治療為攻克癌癥帶來了新的思路。
最近，國家納米科學中心陳春英課題組與吳曉春課題組合作，在逆轉腫瘤耐藥性方面取得新進展。利用二氧化硅包覆金納米棒(Au@SiO2)的可控光熱效應逆轉了腫瘤細胞的耐藥性。發(fā)現用低于光熱治療強度的飛秒脈沖激光照射攝入Au@SiO2的耐藥細胞產生了獨特的光熱效應，可誘導細胞內熱休克因子(HSF-1)表達、三聚體化、入核、抑制NF-kB通路，既能高效抑制細胞膜上藥物輸出泵蛋白(P-glycoprotein,Pgp)的表達，增加細胞內化療藥物蓄積；又能成功誘導耐藥細胞內突變p53蛋白的降解，對化療藥物增敏，最終有效克服腫瘤耐藥(圖1)。而傳統(tǒng)的水浴熱刺激不能克服腫瘤耐藥，表明微小空間內局部熱刺激的重要性。相研究結果發(fā)表于《先進功能材料》(Adv.Funct.Mater.2014, DOI:10.1002/adfm.201400015)。文章被審稿人高度評價，認為應該作為VIP文章加快發(fā)表 。
腫瘤干細胞對傳統(tǒng)化療和放療均高度耐受，難以清除，是誘導腫瘤復發(fā)和轉移的重要因素。消除腫瘤干細胞是腫瘤治療面臨的重大難題。利用金納米棒(AuNRs)的光熱效應處理人乳腺癌細胞，發(fā)現其可選擇性降低腫瘤干細胞比例和功能，同時干細胞標志物表達水平顯著降低。推測主要是由于腫瘤干細胞比正常腫瘤細胞短時間內可攝取更多的AuNRs，因而產生更強的光熱效應。進一步用AuNRs載帶腫瘤干細胞抑制劑鹽霉素(SA)，利用激光照射使其在細胞內緩慢釋藥，針對腫瘤干細胞進行熱、化療聯合治療(圖2)，進一步降低腫瘤干細胞的比例和功能。該體系提出了一種以腫瘤干細胞為靶點的治療方法，有助于提高腫瘤治療的效果并抑制腫瘤的復發(fā)。該工作近期發(fā)表于《生物材料》(Biomaterials, 2014, 35: 4667-4677)。
該研究得到了中國科學院、國家科技部、國家自然科學基金委的資助。
圖1. Au@SiO2介導的局域光熱刺激能克服乳腺癌細胞的耐藥性
圖2. AuNRs介導的光熱治療選擇性抑制乳腺癌干細胞及其機制
