mTOR信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路，并在多數(shù)人惡性腫瘤中高度激活，成為抗腫瘤藥物研究和開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。新一代mTOR激酶抑制劑由于它們能同時(shí)抑制mTORC1和mTORC2，在臨床前研究中具有優(yōu)于雷帕霉素的抗腫瘤活性。
中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所丁健課題組建立了mTOR激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)和研究平臺(tái)，在研究新mTOR抑制劑X-387的抗腫瘤作用機(jī)制（Biochem Pharmacol 2012；83:1183-94）同時(shí)，發(fā)現(xiàn)mTOR激酶抑制劑長(zhǎng)時(shí)間作用后AKT活性能夠恢復(fù)，同時(shí)導(dǎo)致一系列受體酪氨酸激酶受體表達(dá)上調(diào)，成為限制mTOR激酶抑制劑抗腫瘤活性的一個(gè)重要原因，而聯(lián)合用藥成為克服這一缺陷的重要策略。
乳腺癌已經(jīng)成為我國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，mTOR介導(dǎo)的信號(hào)通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，成為乳腺癌治療的重要靶標(biāo)。丁健課題組研究人員通過(guò)研究mTOR激酶抑制劑在多種不同基因背景的乳腺癌細(xì)胞中導(dǎo)致存活通路反饋性激活的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)GFR, HER2，HER3和IRS-1的蛋白和mRNA水平在mTOR抑制后反饋性上升。分別下調(diào)上述蛋白表達(dá)后，在不同基因背景的乳腺癌細(xì)胞中不同程度地提高了mTOR抑制劑的增殖抑制活性。由于mTOR激酶抑制劑所引起的負(fù)反饋中多種關(guān)鍵蛋白是Hsp90的客戶蛋白，mTOR激酶抑制劑與Hsp90抑制劑聯(lián)合使用協(xié)同抑制多種不同背景的乳腺癌增殖。HSP90抑制劑通過(guò)下調(diào)多種受體酪氨酸激酶蛋白水平阻礙mTOR激酶抑制劑所引起PI3K/Akt的激活。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，mTOR抑制劑能夠阻止HSP90抑制劑導(dǎo)致的HSP70和HSP27的反饋性上調(diào)。mTOR抑制劑和HSP90抑制劑對(duì)于目前臨床上難治的三陰性乳腺癌裸小鼠移植瘤也顯示出顯著的協(xié)同抗腫瘤活性。
以上研究表明mTOR激酶抑制劑與HSP90抑制劑協(xié)同抑制不同基因背景尤其是三陰性乳腺癌。以聯(lián)合用藥的手段優(yōu)化以mTOR為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療不僅進(jìn)一步闡明了mTOR抑制劑的作用模式，有利于靶向mTOR的抑制劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，并且對(duì)于mTOR激酶抑制劑和Hsp90抑制劑在乳腺癌中的臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。
該項(xiàng)研究結(jié)果近日發(fā)表于International Journal of Cancer, 上海藥物所研究員丁健、蒙凌華為通訊作者。項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委及新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)資助。
