4月30日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹上海藥物研究所趙強(qiáng)研究員研究組在嘌呤能受體P2Y12R結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域取得重大突破性進(jìn)展。P2Y12R與拮抗劑以及激動(dòng)劑的三維結(jié)構(gòu)于5月1日作為兩篇獨(dú)立文章同期發(fā)表在Nature上，兩篇文章均以趙強(qiáng)研究員為通訊作者，以上海藥物研究所為第一單位。這是國(guó)內(nèi)研究組極為罕見地在頂級(jí)雜志上背靠背同期發(fā)表科研論文。 

　　血栓性疾病包括中風(fēng)、冠心病、肺栓塞等各種疾病，是嚴(yán)重威脅人類的生命健康、致死致殘的重要疾病之一。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，血栓性疾病占人類疾病死亡率的51%以上。目前，我國(guó)血栓性疾病患者超過1千萬，發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他疾病，且有逐年遞增的趨勢(shì)。在血栓性疾病的發(fā)病過程中，嘌呤能受體P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子，阻斷P2Y12R受體能防止血液凝固，因此其阻斷劑也是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。當(dāng)前，市場(chǎng)上靶向該受體的藥物年銷售額可達(dá)數(shù)十億美元。但是，這些藥物都存在一定的副作用或者不足，例如第二代藥物對(duì)1/3病人無效，而第四代P2Y12R受體阻斷劑可能導(dǎo)致病人呼吸困難等。 

　　P2Y12R是一種位于血小板表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其天然配體二磷酸腺苷（ADP） 是人們發(fā)現(xiàn)最早也是體內(nèi)最重要的誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì), 該受體在止血塊和病理性動(dòng)脈血栓形成中起到關(guān)鍵的作用。然而，受制于ADP在生物體內(nèi)的廣泛存在等各種客觀因素，多年來研究人員對(duì)于這一受體的各項(xiàng)研究進(jìn)展緩慢。而P2Y12R受體的三維結(jié)構(gòu)以及受體配體識(shí)別方式等信息缺乏了解更進(jìn)一步嚴(yán)重制約了新的抗血栓藥物研發(fā)。 

　　日前，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所領(lǐng)導(dǎo)下的科研團(tuán)隊(duì)通過廣泛的國(guó)際合作，同時(shí)解析了P2Y12R蛋白質(zhì)分子與激動(dòng)劑以及拮抗劑的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，在該項(xiàng)研究中取得了突破性研究成果。該研究團(tuán)隊(duì)除來自上海藥物研究所的科研工作者外，還包括來自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)Scripps研究所、上�？萍即髮W(xué)iHuman研究所以及德國(guó)Bonn大學(xué)的科研人員。 

　　在兩篇Nature文章中，這一研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)報(bào)道了P2Y12R與激動(dòng)劑2MeSADP的2.5埃分辨率結(jié)構(gòu)、與部分激動(dòng)劑2MeSATP的3.1埃分辨率結(jié)構(gòu)以及與一個(gè)阿斯利康公司研發(fā)的臨床二期抗中風(fēng)藥物拮抗劑AZD1283的2.6埃分辨率結(jié)構(gòu)等三個(gè)不同的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。通過比較不同結(jié)構(gòu)中所獲得的信息，研究人員對(duì)受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作用細(xì)節(jié)有了深入的了解，并首次對(duì)于不同藥物分子可能的作用機(jī)理做出解釋。 

　　“通過比較P2Y12R的不同結(jié)構(gòu)，我們第一次觀察到受體在胞外區(qū)結(jié)構(gòu)具有極強(qiáng)的可塑性，這將不僅極大地幫助我們理解GPCR超家族的結(jié)構(gòu)多樣性以及信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)理，同時(shí)也對(duì)治療各種血栓類疾病的藥物改進(jìn)以及研發(fā)有著巨大的價(jià)值，”該項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、上海藥物所研究員趙強(qiáng)說，“但是尤其令我感到高興和驕傲的是，這一成果是通過中國(guó)、美國(guó)以及德國(guó)等來自不同國(guó)家的研究人員無間合作的結(jié)果。” 

　　與近期解析的其他GPCR的三維結(jié)構(gòu)相比，P2Y12R的三維結(jié)構(gòu)展示了許多令人興奮的特點(diǎn)。通過比較不同的P2Y12R的三維結(jié)構(gòu)，研究人員發(fā)現(xiàn)這一受體上結(jié)合的激動(dòng)劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類分子也僅僅共用一小部分結(jié)合位點(diǎn)，不像之前在其他受體結(jié)構(gòu)中那樣基本重合。更令人驚訝的是，激動(dòng)劑的結(jié)合誘使受體的胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環(huán)區(qū)在磷酸負(fù)電的吸引下形成更緊湊的三維結(jié)構(gòu)，這一點(diǎn)是此前沒有任何人能夠預(yù)測(cè)到的。 

　　“我們已經(jīng)知道P2Y家族還有其他幾種受體，因此P2Y12R的研究還可以應(yīng)用于其他方面。例如，另外一種受體P2Y2R與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此這項(xiàng)研究同樣有可能應(yīng)用于腫瘤治療方面。”德國(guó)Bonn大學(xué)的Christa E. Müller教授對(duì)此展望道。 

　　“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中的成果為更低毒副作用的藥物研發(fā)鋪平了道路”。文章的另外一位作者，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院糖尿病、消化系統(tǒng)病和腎病研究所生物有機(jī)化學(xué)方面首席科學(xué)家Kenneth A. Jacobson教授說：“這項(xiàng)研究有可能對(duì)病人的生活帶來根本性的改變。” 

　　除了趙強(qiáng)研究員，Christa E. Müller教授和Kenneth A. Jacobson教授以外，該項(xiàng)研究的參與者還包括中國(guó)科學(xué)院上海藥物所的張凱華、張進(jìn)、張丹丹和來自吳蓓麗、趙強(qiáng)、蔣華良等研究組的多名研究人員，以及美國(guó)Scripps研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、Vadim Cherezov，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Jacobson教授的Zhan-Guo Gao、Silvia Paoletta和上�？萍即髮W(xué)iHuman研究所的Raymone C. Stevens教授等人。 

　　兩項(xiàng)研究（Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug以及Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor）獲得了包括科技部“973計(jì)劃”（2012CB518000、2012CB910400以及2014CB910400）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（R01 AI100604、U54 GM094618及其中美生物醫(yī)藥合作研究補(bǔ)充項(xiàng)目）以及國(guó)家自然科學(xué)基金委（31270766、31370729、91313000）的資助。 

 　　P2Y12R的結(jié)構(gòu)與功能。受體的三維結(jié)構(gòu)以黃色飄帶圖顯示，抑制血栓形成的藥物分子 (AZD1283) 以及刺激血小板凝集的天然配體分子(ADP) 以棒狀模型分別顯示在膠囊中以及血栓上。