ATP門控離子通道P2X3受體選擇性地表達于初級感覺神經(jīng)元，對生理性和病理性痛覺調(diào)節(jié)至關(guān)重要。P2X3受體的合成、組裝和轉(zhuǎn)運對于其行使正常的功能是必需的。病理條件下大量釋放的包括ATP在內(nèi)的各種炎癥因子從多方面調(diào)節(jié)著P2X3受體的功能。中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所鮑嵐課題組前期的研究工作發(fā)現(xiàn)ATP可以促進P2X3受體的內(nèi)吞，進而形成信號內(nèi)吞體，在初級感覺神經(jīng)元軸突中逆向轉(zhuǎn)運到胞體，活化轉(zhuǎn)錄因子CREB，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。然而，ATP對P2X3受體上膜轉(zhuǎn)運的調(diào)節(jié)及機制并不十分清楚。

　　4月23日，Journal of Molecular Cell Biology在線發(fā)表鮑嵐課題組的研究工作：ATP時程依賴性地促進了重組的以及背根節(jié)神經(jīng)元內(nèi)源性的P2X3受體的上膜轉(zhuǎn)運，而同家族的P2X1和P2X2受體則沒有此效應(yīng)。ATP激活P2X3受體引起的鈣離子內(nèi)流，可以激活鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶IIα (CaMKIIα)，CaMKIIα通過一種三級結(jié)構(gòu)依賴的模式，調(diào)節(jié)P2X3受體的上膜轉(zhuǎn)運。P2X3受體的N端負責(zé)與CaMKIIα相互作用，而位于其C端的第388位蘇氨酸(Thr388)可被CaMKIIα磷酸化。將Thr388突變成Val氨基酸模擬去磷酸化效應(yīng)，消除了ATP依賴的P2X3受體的上膜轉(zhuǎn)運。進一步研究發(fā)現(xiàn)，脂筏結(jié)構(gòu)的組成蛋白caveolin-1能與P2X3受體相互作用，通過基因沉默抑制caveolin-1的表達或者消除P2X3受體結(jié)合caveolin-1的能力均可抑制ATP依賴的P2X3受體的上膜轉(zhuǎn)運。CaMKIIα介導(dǎo)的Thr388磷酸化可以促進P2X3受體和caveolin-1的相互作用，增強P2X3受體上膜轉(zhuǎn)運。此外，研究還發(fā)現(xiàn)ATP依賴的P2X3受體上膜運輸可以促進與其組成異源三聚體的P2X2受體向細胞膜的轉(zhuǎn)運，此過程同樣依賴于P2X3受體Thr388的磷酸化。最終，細胞膜上由于Thr388磷酸化增加的P2X3受體促進了其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)。該研究表明，P2X3受體的上膜運輸受其配體的調(diào)控，需要 CaMKIIα和caveolin-1的協(xié)同作用，并可帶動與其形成多聚體的P2X2受體的共轉(zhuǎn)運。此項研究為痛覺傳遞中P2X3受體的功能調(diào)控提供了一種可能的機制。該項工作由助理研究員陳序譙博士等在鮑嵐研究員的指導(dǎo)下完成。

　　該課題得到了國家自然科學(xué)基金和國家基礎(chǔ)研究計劃等項目的資助。