糖皮質(zhì)激素受體(Glucocortiucoids receptor，GR)是一個(gè)開發(fā)抗炎藥物的熱門靶標(biāo)。至今，以其為靶點(diǎn)開發(fā)的糖皮質(zhì)激素類藥物已作為當(dāng)今最有效的抗炎藥物而被廣泛地應(yīng)用于市場中。因?yàn)檠装Y的流行，這類抗炎藥物在藥物市場中占有極大的比重。以治療哮喘病藥物為例，其全球銷售額就超過200億美元，居于常用藥銷售額的第二位。
然而大量的臨床實(shí)驗(yàn)表明：糖皮質(zhì)激素類藥物具有非常大的副作用，即使其以監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)劑量長期使用仍然會(huì)導(dǎo)致肥胖癥、糖尿病、骨質(zhì)疏松、皮膚萎縮等多種副作用，最典型的例子是地塞米松(DEX)。DEX能有效地抑制由SARS冠狀病毒誘導(dǎo)的非典炎癥，但卻引起了許多患者股骨頭壞死的后遺癥。這些副作用極大地限制了這類糖皮質(zhì)激素類藥物的使用。因此，開發(fā)一種高效、機(jī)制新穎、毒副作用低的新型抗炎藥物，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域中的關(guān)鍵問題之一。
中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究組、蔣華良研究組與Van Andel研究所研究人員展開合作，成功解析了皮質(zhì)醇(Cortisol)/ GR復(fù)合物晶體與糠酸莫米松(MF)/ GR復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并系統(tǒng)闡述了該類糖皮質(zhì)激素與GR的具體結(jié)合區(qū)域及精確作用位點(diǎn)，進(jìn)而揭示了該類藥學(xué)分子發(fā)揮高效抗炎的分子結(jié)構(gòu)機(jī)制，為下一步高效低副作用的抗炎藥物開發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和結(jié)構(gòu)依據(jù)。
基于此，該課題研究人員進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成了一系列具有明顯靶向特征的新型氫化可的松衍生物。體外評(píng)估發(fā)現(xiàn)化合物VSG-22具有潛在的抗炎能力 (活性高于當(dāng)今市場上抗炎藥物DEX兩個(gè)數(shù)量級(jí))。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，其酯化酶代謝產(chǎn)物VSG-24基本失去了抗炎活性。這些研究結(jié)果表明VSG-22具有成為一個(gè)高效、安全的抗哮喘新藥潛力，值得深入開發(fā)。
上述研究已申請(qǐng)美國專利，研究成果4月25日以全文的形式在線發(fā)表于最新一期的Cell Research雜志(2014, doi: 10.1038/cr.2014.52.)。其中，來自上海藥物所的徐華強(qiáng)研究員、易偉博士和美國Van Andel研究所的Yuanzheng He博士為該論文的共同通訊作者。論文一經(jīng)發(fā)表，便獲得了該領(lǐng)域?qū)＜业母叨仍u(píng)價(jià)，也受到了多家專業(yè)網(wǎng)站的追蹤報(bào)道。
上述研究工作得到了中組部“千人計(jì)劃”、中科院、國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金、美國Van Andel研究所及安利中國等支持。
基于結(jié)構(gòu)的抗炎候選新藥VSG-22
