近期，中國科學(xué)院強磁場科學(xué)中心研究員劉青松課題組聯(lián)合英國牛津大學(xué)Stefan Knapp 教授以及美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Nathanael S. Gray教授研究發(fā)現(xiàn)：與I型藥物相比，II型激酶藥物并不必然具有更高的選擇性：II型激酶藥物既可以有很高的選擇性，也可以有較低的選擇性。這個結(jié)論對于激酶藥物化學(xué)工作者進行 II型激酶類藥物設(shè)計具有重要指導(dǎo)意義。強磁場中心副研究員趙錚、博士生吳宏和研究實習(xí)員王黎為主要負責人完成了此項工作。相關(guān)研究結(jié)果已在線發(fā)表在《美國化學(xué)學(xué)會化學(xué)生物學(xué)雜志》。
激酶當前被認為是抗腫瘤最重要的藥物開發(fā)靶點之一，自2001年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準了23個靶向激酶的抗腫瘤藥物。目前以激酶為靶點的藥物按照它們結(jié)合位點的不同主要可以分為I型, II 型及III型三大類，其中I型類最為常見，主要靶向于活化狀態(tài)的激酶；II型主要靶向于非活化狀態(tài)（DFG-out）。自經(jīng)典的II型藥物格列維（Gleevec）上市后，針對此類藥物的開發(fā)成為一個熱點方向。根據(jù)結(jié)構(gòu)分析，傳統(tǒng)觀點認為II型藥物比I型藥物特異性強，選擇性更好。但是長久以來，II型藥物是否比I型藥物具有更高的選擇性，有哪些激酶可以被II型的激酶藥物打擊一直是從事藥物開發(fā)的科研人員高度關(guān)注的關(guān)鍵科學(xué)問題，但此前還未有詳細系統(tǒng)的研究。
強磁場中心、英國牛津大學(xué)、美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科研人員及利用現(xiàn)有公開數(shù)據(jù)庫和自身藥物開發(fā)積累，以生物統(tǒng)計分析的方法分析目前已有的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)、小分子抑制的選擇性數(shù)據(jù)庫，研究團隊發(fā)現(xiàn)與I型藥物相比，其并不必然具有更高的選擇性：II型藥物的選擇性亦具有很大的變化性，其既可以有很高的選擇性，也可以有較低的選擇性。這個結(jié)論對于激酶藥物化學(xué)工作者進行 II型激酶類藥物設(shè)計具有重要指導(dǎo)意義。
此外，雖然激酶在理論上都存在著非活化狀態(tài)，及DFG-out構(gòu)型，但到底哪些激酶擁有可以被II型藥物靶向的這種DFG-out類型構(gòu)象并不是很清楚。研究團隊根據(jù)小分子藥物的選擇性實驗結(jié)果反向研究了這一問題，分析認為大約220多種激酶可能擁有此種構(gòu)型，這為藥物化學(xué)工作者進一步開發(fā)II型激酶藥物分子指明了具體的靶點群。此外，團隊所提出的系統(tǒng)性開發(fā)II型激酶藥物設(shè)計方法為大規(guī)模開發(fā)此類抑制劑鋪平了道路。
Type II 抑制劑結(jié)合模式及激酶靶標群示意圖
