脂肪是生物體重要的能量存儲(chǔ)形式。人體內(nèi)的脂肪存儲(chǔ)與健康密切相關(guān)。異常的脂肪存儲(chǔ)會(huì)導(dǎo)致肥胖、脂肪缺乏癥、糖尿病以及脂肪肝等一系列嚴(yán)重的人類(lèi)疾病。目前，最為嚴(yán)重的一種脂肪缺乏癥——II型先天性全身脂肪缺乏癥（CGL2）是由基因Seipin的突變引起的。前人研究表明，Seipin在脂肪細(xì)胞分化和異常脂滴的形成等過(guò)程中有重要作用。然而，其致病機(jī)理與分子功能仍不清楚。中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所黃勛研究組以果蠅為模式生物，成功構(gòu)建了II型先天性全身脂肪缺乏癥的疾病模型。前期研究發(fā)現(xiàn)，Seipin通過(guò)組織自主性的負(fù)調(diào)控磷脂酸水平抑制果蠅唾液腺中的異位脂肪累積。該部分工作已于2011年發(fā)表在PLoS Genetics上。
在最新的研究工作中，黃勛研究組發(fā)現(xiàn)，果蠅和人類(lèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶SERCA與Seipin都存在直接的相互作用。SERCA是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上負(fù)責(zé)從細(xì)胞質(zhì)向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子的鈣泵，對(duì)于維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞內(nèi)的鈣離子動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。進(jìn)一步分析表明，Seipin的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)區(qū)域?qū)ζ渑cSERCA的相互作用及其自身功能是必須的。Seipin和SERCA通過(guò)細(xì)胞自主性的方式促進(jìn)脂肪細(xì)胞中的脂肪存儲(chǔ)，而且SERCA在遺傳學(xué)上可能位于Seipin的下游。體外活性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)鈣成像結(jié)果表明，Seipin通過(guò)正調(diào)控SERCA的活性影響細(xì)胞內(nèi)，特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的鈣離子動(dòng)態(tài)平衡。脂肪細(xì)胞特異性的敲降內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放通道蛋白R(shí)yR可部分恢復(fù)dSeipin缺失導(dǎo)致的脂肪缺乏表型。細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)態(tài)平衡可能通過(guò)脂肪的合成和脂肪酸的β氧化調(diào)控脂肪細(xì)胞中的脂肪存儲(chǔ)。
該研究揭示了Seipin通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子動(dòng)態(tài)平衡促進(jìn)脂肪存儲(chǔ)的分子功能，建立了胞內(nèi)鈣離子動(dòng)態(tài)平衡與脂肪存儲(chǔ)之間的聯(lián)系，為脂肪缺乏癥病人提供了一種潛在的治療手段。該研究結(jié)果于5月6日發(fā)表在代謝類(lèi)期刊Cell Metabolism雜志上。黃勛研究組的博士生畢俊峰為該論文的第一作者，遺傳發(fā)育所汪迎春實(shí)驗(yàn)室、北大醫(yī)學(xué)部劉國(guó)慶實(shí)驗(yàn)室參與合作。該研究得到了中科院、科技部和國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助。