5月8日，Molecular Cell雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所許瑞明研究組、朱冰研究組和華東師范大學(xué)翁杰敏研究組合作研究的成果，題目為Structural basis for hydroxymethylcytosine recognition by the SRA domain of UHRF2，該研究報(bào)道了5-羥甲基化胞嘧啶（5hmC）被UHRF2-SRA結(jié)構(gòu)域特異識(shí)別的分子機(jī)制，首次證實(shí)了UHRF2蛋白作為5hmC特異識(shí)別蛋白的存在（5hmC specific reader）。
5hmC是Tet蛋白介導(dǎo)的DNA主動(dòng)去甲基化過程的第一步反應(yīng)產(chǎn)物，豐度遠(yuǎn)高于其他兩種中間產(chǎn)物（5fC、5caC）。高分辨率的基因組測(cè)序顯示5hmC分布在基因調(diào)節(jié)區(qū)域，作為一種穩(wěn)定的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記，在細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育以及疾病發(fā)生過程中起著不可或缺的作用。2013年Cell雜志報(bào)道了UHRF2的SRA結(jié)構(gòu)域可以特異識(shí)別5hmC，但具體的識(shí)別機(jī)理并不清楚。
此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)解析了UHRF2-SRA與含有5hmC、5mC和C的多種DNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。分析不同修飾的胞嘧啶在SRA結(jié)合口袋中的差異，研究團(tuán)隊(duì)揭示了5hmC的羥基與Thr508形成的一個(gè)多余氫鍵，是UHRF2-SRA對(duì)5hmC具有更強(qiáng)親和力的原因。比較UHRF2-SRA-5hmC與UHRF1-SRA-5mC的結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)氨基酸的差異（F495E498對(duì)應(yīng)Y471D474）是UHRF2-SRA特異識(shí)別5hmC的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。另外一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，相對(duì)于UHRF1-SRA特異識(shí)別半甲基化的DNA（hemi-modified），UHRF2-SRA更偏好結(jié)合雙邊修飾的DNA（fully-modified），研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過一種雙邊堿基都翻轉(zhuǎn)出來的復(fù)合物結(jié)構(gòu)闡明了UHRF2 的NKR loop區(qū)域?qū)ζ潆p邊修飾選擇性的影響。這些結(jié)果對(duì)于更加深入地理解5hmC的功能起著重要的推動(dòng)作用。
該研究得到了科技部“973”計(jì)劃、基金委重大研究計(jì)劃以及中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）等的資助。
生物物理所等揭示羥甲基化DNA的特異識(shí)別機(jī)制
UHRF2的SRA結(jié)構(gòu)域能特異識(shí)別并結(jié)合5hmC。從復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)中可以看出，SRA結(jié)合口袋中的苯丙氨酸（F495）對(duì)于5hmC的親和性起著至關(guān)重要的作用，而NKP環(huán)則影響其對(duì)半甲基化與雙邊甲基化DNA的辨別。
