混合雌激素片(倍美力)【生產(chǎn)廠家】Ayerst Laboratories,Inc. 【批準(zhǔn)文號(hào)】 【劑 型】片 【規(guī) 格】625μg 【醫(yī)保類型】 【國(guó)家基本藥物】是 【英文名】Conjugated Estrogens Tablets 【漢語(yǔ)拼音】Jie He Ci Ji Su Pian 【主要成分】本品主要成分及其化學(xué)名稱：結(jié)合雌激素。 【性狀】倍美力(結(jié)合雌激素片,USP)為口服制劑，含有從孕馬尿液中提取的雌激素混合物，為水溶性雌激素硫酸鈉鹽混合物。它是雌酮硫酸鈉與馬烯雌酮硫酸鈉的混合物。它還含有硫酸鈉結(jié)合物、17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇和17β-二氫馬烯雌酮。本品為口服藥片,規(guī)格為0.3mg和0.625mg的結(jié)合雌激素。 倍美力片含有下列無(wú)活性成分：磷酸鈣，硫酸鈣，巴西棕櫚蠟，纖維素，單油酸甘油酯，乳糖，硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用油、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖和二氧化鈦。 －0.3mg藥片還含有D&C黃色10號(hào),FD&C藍(lán)色1號(hào),FD&C藍(lán)色2號(hào),FD&C黃色6號(hào),本品的釋放符合美國(guó)藥典溶出度試驗(yàn)1。 －0.625mg藥片還含有FD&C藍(lán)色2號(hào),D&C紅色27號(hào),FD&C紅色40號(hào),本品的釋放符合美國(guó)藥典溶出度試驗(yàn)1。 【藥理、毒理】 雌激素藥物是通過調(diào)節(jié)一定數(shù)目基因的轉(zhuǎn)錄而起作用的。雌激素通過細(xì)胞膜擴(kuò)散，并分布于整個(gè)細(xì)胞內(nèi)。在雌激素應(yīng)答組織中發(fā)現(xiàn)的一種DNA結(jié)合蛋白，稱為核雌激素受體，雌激素與之結(jié)合并使之激活。活化的雌激素受體與特異DNA序列或激素應(yīng)答成分相結(jié)合，增強(qiáng)鄰近基因轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生作用。已知婦女生殖器、乳房、腦垂體、下丘腦、肝臟和骨中均有雌激素受體。 雌激素對(duì)女性生殖系統(tǒng)和第二性征的發(fā)育及維持有非常重要的作用。雌激素通過直接作用使子宮、輸卵管和陰道生長(zhǎng)發(fā)育。雌激素與其他激素，如腦下垂體激素和黃體酮，共同通過促進(jìn)乳腺管生長(zhǎng)、基質(zhì)發(fā)育和脂肪合成使乳房增大。雌激素與其他激素有錯(cuò)綜復(fù)雜的相互關(guān)系，尤其是與黃體酮，在排卵周期和妊娠過程中，可影響腦垂體促性腺激素的釋放。雌激素有助于骨骼成形，維持女聲及保持泌尿生殖器結(jié)構(gòu)的彈性。雌激素可促使長(zhǎng)骨骨骺發(fā)生變化，從而影響青春期生長(zhǎng)和結(jié)束，并使乳暈和陰道色素沉著。 雌激素有多種形式。在周期正常的成年婦女中，雌激素的主要來(lái)源是卵泡。根據(jù)月經(jīng)周期相，卵泡每天可分泌70-500μg雌二醇。雌二醇主要轉(zhuǎn)變成雌酮和少量雌三醇。雌酮在循環(huán)中的比例大致與雌二醇相似。絕經(jīng)后，大多數(shù)內(nèi)源性雌激素是雄烯二酮轉(zhuǎn)變而來(lái)的。雄烯二酮由腎上腺皮質(zhì)分泌，并在周圍組織中轉(zhuǎn)變成雌酮。因此，雌酮（尤其是其硫酸酯形式）是絕經(jīng)后婦女循環(huán)中含量最高的雌激素。雖然，循環(huán)雌激素存在代謝轉(zhuǎn)換的動(dòng)態(tài)平衡，但雌二醇是主要的人體細(xì)胞內(nèi)雌激素，它對(duì)受體的作用能力比雌酮或雌三醇更強(qiáng)。 脂質(zhì)的作用對(duì)97%的心血管疾病低危白種人群中進(jìn)行的臨床研究結(jié)果表明，倍美力可明顯增加HDL-C及其HDL2-C，并明顯減少LDL-C。 下表總結(jié)了用倍美力治療1年后，脂質(zhì)基礎(chǔ)參數(shù)值變化的平均百分比。 療１年后脂質(zhì)基礎(chǔ)參數(shù)值變化的平均百分比 脂質(zhì)參數(shù)0.625mg倍美力 總膽固醇0.2 HDL-C 14.1* HDL2-C 70.8* LDL-C -7.7* 甘油三脂39.4*: *與基礎(chǔ)值相比有顯著差異（P≤0.05） 【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收 治療用的結(jié)合雌激素為水溶性，藥物釋放后胃腸道吸收良好�？诜�4-10小時(shí)內(nèi)各種結(jié)合及非結(jié)合型雌激素達(dá)最大血藥濃度。 治療用雌激素亦可通過皮膚和粘膜良好吸收。當(dāng)局部使用時(shí)，吸收通常足以產(chǎn)生全身作用。當(dāng)腸道外給予芳基和烷基結(jié)合品時(shí)，油劑藥品的吸收率緩慢而持久，肌注一次戊酸鹽雌二醇或環(huán)戊丙酸鹽雌二醇可維持?jǐn)?shù)周。 分布 血循環(huán)中天然雌激素大部分與性激素結(jié)合球蛋白和白蛋白結(jié)合，但僅有非結(jié)合型雌激素才能進(jìn)入靶組織細(xì)胞內(nèi)。（結(jié)合雌激素主要與白蛋白結(jié)合；非結(jié)合型雌激素與白蛋白和球蛋白結(jié)合）。各種雌激素的表觀終末相分布半衰期因倍美力吸收緩慢而延長(zhǎng)，為10-24小時(shí)。 代謝 所用雌激素及其酯在體內(nèi)的代謝與內(nèi)源性激素基本相同。雌激素的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟（首過效應(yīng)）進(jìn)行，但也可在局部靶組織轉(zhuǎn)化。復(fù)雜的代謝過程可使循環(huán)中結(jié)合和非結(jié)合型雌激素達(dá)動(dòng)態(tài)平衡，彼此不斷地相互轉(zhuǎn)化，尤其是雌酮與雌二醇之間和酯化與非酯化形式之間。循環(huán)中的雌激素主要為硫酸結(jié)合型，尤其是硫酸雌酮，它是循環(huán)中轉(zhuǎn)化成各種活性雌激素的儲(chǔ)備池。有相當(dāng)部分的雌激素排入膽汁，然后從小腸再吸收，并通過門靜脈系統(tǒng)回到肝臟。通過肝腸循環(huán)，雌激素脫硫酸和再硫酸化，降解轉(zhuǎn)化為活性較小的雌激素（雌三醇和其他雌激素），氧化生成非雌激素物質(zhì)（兒茶酚雌激素，與兒茶酚胺代謝物相互作用，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)），與葡萄糖醛酸結(jié)合(從而迅速排入尿中)�？诜螅烊淮萍に丶捌漉ケ粡V泛代謝（首過效應(yīng)），循環(huán)中主要為硫酸雌酮形式，其他結(jié)合和非結(jié)合型雌激素的量較少。使得口服制劑作用受到限制。相反，合成雌激素，如炔雌醇和非甾體雌激素，由于在肝臟和其他組織降解緩慢，具有較強(qiáng)的作用。非口服途徑的雌激素制劑不出現(xiàn)首過代謝，但同樣可明顯地被肝臟攝取、代謝和肝腸循環(huán)。 排泄 水溶性雌激素結(jié)合物具有強(qiáng)酸性，在體液中離子化，由于腎小管再吸收很少，故有利于通過腎臟排泄。 １ 倍美力的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 每日2次0.625mg倍美力片后非結(jié)合型雌激素的藥代動(dòng)力學(xué) 藥物血藥峰濃度達(dá)峰時(shí)間 半衰期 曲線下面積 (Cmax) (tmax)(t1/2) (AUC) (pg/mL) (h) (h) (pg·h/mL) 雌酮 139 8.8 28.0 5016 雌酮(基礎(chǔ)校正) 120 8.8 17.4 2956 馬烯雌酮 66 7.9 13.6 1210 每日2次0.625mg倍美力后結(jié)合雌激素的藥代動(dòng)力學(xué) 藥物血藥峰濃度達(dá)峰時(shí)間 半衰期 曲線下面積 (Cmax) (tmax)(t1/2) (AUC) (ng/mL) (h) (h) (ng(h/mL) 總雌酮 7.3 7.3 15.0 134 總雌酮(基礎(chǔ)校正) 7.1 7.3 13.6 122 總馬烯雌酮 5.0 6.2 10.1 65 【適應(yīng)癥】 1.治療中-重度與絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀。目前無(wú)資料表明，雌激素對(duì)絕經(jīng)期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀或抑郁癥有效，故雌激素不用于治療此類癥狀。 2.治療外陰和陰道萎縮。 3.治療因性腺功能減退、去勢(shì)或原發(fā)性卵巢功能衰退所致的雌激素低下癥。 4.治療某些女性和男性的轉(zhuǎn)移性乳房癌（只能減輕癥狀）。 5.治療晚期雄激素依賴性前列腺癌（只能減輕癥狀）。 6.預(yù)防骨質(zhì)疏松。由于應(yīng)用雌激素有一定風(fēng)險(xiǎn)，所以必須選擇今后有骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)傾向的病人。但不幸的是，無(wú)法識(shí)別哪些婦女會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折。在白人絕經(jīng)婦女中對(duì)這一指征的有效性進(jìn)行了許多前瞻性研究(未包括其他危險(xiǎn)因素的分層分析)，全球一致公認(rèn)雌激素對(duì)骨的有益作用。因此，選擇病人必須根據(jù)病人的個(gè)體差異，權(quán)衡利弊。子宮切除婦女具最佳風(fēng)險(xiǎn)/利益比，因?yàn)樗齻儧]有患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性（見方框內(nèi)警告）。 雌激素替代治療可降低骨吸收作用，延遲和停止絕經(jīng)后的骨丟失。病例對(duì)照研究表明，在絕經(jīng)后數(shù)年內(nèi)即開始應(yīng)用雌激素替代治療的婦女，其髖部和腕部骨折減少60%。研究還表明雌激素可減少脊椎骨折。即使在絕經(jīng)6年后才開始應(yīng)用雌激素，只要堅(jiān)持治療，仍可防止骨質(zhì)的進(jìn)一步丟失。在停止雌激素治療時(shí)，骨質(zhì)丟失的速度與絕經(jīng)初期相仿。雌激素替代治療可使骨恢復(fù)至絕經(jīng)前水平，尚無(wú)資料。 在骨生成方面，骨總量和骨密度可因性別、人種而異，男性和黑人占優(yōu)勢(shì)。因此，婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)性高于男性，因?yàn)樗齻冏畛醯墓琴|(zhì)較男性少，在自然或誘發(fā)絕經(jīng)后數(shù)年骨質(zhì)下降率加快。亞洲婦女及白人較黑人的危險(xiǎn)度更高。過早絕經(jīng)是罹患骨質(zhì)疏松的顯著預(yù)兆之一。另外，其他與骨質(zhì)疏松相關(guān)的影響因素包括遺傳（矮小，家族史），內(nèi)分泌（未產(chǎn)、甲狀腺毒癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、柯興氏綜合征、高泌乳素血癥、Ⅰ型糖尿病），生活方式（吸煙、酗灑、有久坐不活動(dòng)的習(xí)慣）和營(yíng)養(yǎng)因素（體重低于平均水平，鈣攝�。�。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的主要方法是雌激素，終生足夠的鈣攝取和運(yùn)動(dòng)。絕經(jīng)后婦女對(duì)飲食中鈣的吸收較未絕經(jīng)婦女差，平均每天需要1500mg元素鈣以維持營(yíng)養(yǎng)鈣平衡。與之相比，在美國(guó)，未絕經(jīng)婦女每天需要約1000mg鈣,而飲食中攝取鈣為每天400-600mg。因此，若無(wú)禁忌，補(bǔ)充鈣是有益的。 負(fù)重運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)在協(xié)助預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松中是重要的。不運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)時(shí)間臥床休息可使骨迅速丟失。而負(fù)重運(yùn)動(dòng)不僅可減少骨丟失，還能增加骨質(zhì)。尚未確立預(yù)防骨質(zhì)疏松的最佳運(yùn)動(dòng)方法和運(yùn)動(dòng)量，但有2項(xiàng)研究表明，每周步行和跑步2-3次，每次1小時(shí)，可明顯增加腰椎骨質(zhì)。 【用法與用量】 本品為處方藥品，憑醫(yī)生處方用藥。 1.治療中重度血管舒縮癥,和/或與絕經(jīng)相關(guān)的外陰及陰道萎縮，必須選擇控制癥狀的最小劑量，用藥盡量不要持續(xù)。 血管舒縮癥--每天0.625mg。 外陰和陰道萎縮--每天0.3mg-1.25mg，或更多，根據(jù)病人個(gè)體反應(yīng)而定。 倍美力治療可不中斷地進(jìn)行，或根據(jù)病人的個(gè)體情況采用周期方案(例如25天用藥,5天停藥)進(jìn)行適當(dāng)治療。如需停藥或逐漸停藥應(yīng)隔3-6個(gè)月。 2.治療因性腺功能減退、去勢(shì)或原發(fā)性卵巢功能衰竭所致的女性雌激素過少女性性腺功能減退--每天0.3mg-0.625mg,周期性服用(如用藥三周,停藥一周)。劑量可根椐癥狀的嚴(yán)重程度和子宮內(nèi)膜反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。在由于女性性腺功能減退所致的青春期發(fā)育遲緩的臨床研究中，0.15mg劑量可誘導(dǎo)乳房發(fā)育。每隔6-12個(gè)月劑量可逐漸增加，以達(dá)到適當(dāng)?shù)墓驱g生長(zhǎng)所需量，最終使骨骺閉合。臨床研究提示，0.15mg,0.3mg和0.6mg劑量與骨齡生長(zhǎng)和時(shí)間年齡生長(zhǎng)的平均比值(ΔBA/ΔCA)相關(guān),分別為1.1,1.5和2.1。(0.15mg劑量的倍美力尚未上市)。當(dāng)骨骼成熟后，長(zhǎng)期應(yīng)用0.625mg合并序貫應(yīng)用孕激素可以形成人工周期，并可維持骨礦物質(zhì)密度。女性去勢(shì)或原發(fā)性  |