【生產(chǎn)廠家】Novartis Pharma Schweiz AG
【批準(zhǔn)文號】
【劑 型】小容量注射液
【規(guī) 格】5ml:250mg
【醫(yī)保類型】甲類;限器官移植及工傷保險
【國家基本藥物】是
【英文名】Ciclosporin Injection
【漢語拼音】Huanbaosu Zhusheye
【主要成分】環(huán)孢素（Ciclosporin），其化學(xué)名稱為：環(huán)[[（E）-(2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-甲氨基辛基-6-烯酰]-L-2氨基-丁�；�-N-甲基氨乙�；狽-甲基-L-亮氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-纈氨酰]
【結(jié)構(gòu)式】
【分子式】C62H111N11O12
【分子量】1203
【性狀】本品為淡黃色至棕黃色的澄明油狀液體。
【藥理毒理】
藥理
環(huán)孢素是一種含11個氨基酸的環(huán)形多肽。動物實驗表明，環(huán)孢素能延長皮膚、心臟、腎臟、胰腺，骨髓，小腸和肺等同種異體移植器官和組織的存活，是一高效的免疫抑制劑。研究表明：環(huán)孢素既可抑制細胞介導(dǎo)反應(yīng)的發(fā)展——包括同種移植免疫，遲發(fā)的皮膚高敏感性，實驗性過敏腦骨髓炎，弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎，移植物抗宿主�。℅VHD）；又可抑制T細胞依賴的抗體生成――以及包括白介素-2（T細胞生長因子，TCGF）在內(nèi)淋巴因子的生成與釋放。
有證據(jù)表明，環(huán)孢素能將靜止的淋巴細胞阻滯于Go期和G1早期，并能夠抑制通過抗原接觸而被激活的T細胞釋放淋巴因子。
現(xiàn)有的全部證據(jù)提示環(huán)孢素可以對淋巴細胞產(chǎn)生特異和可逆的作用。與細胞生長抑制劑不同，環(huán)孢素不損害血細胞生成或影響巨噬細胞的功能。與接受其它抑制細胞生長的免疫抑制劑的器官移植病人相比，接受環(huán)孢素治療的病人較少發(fā)生感染。
本品在人類接受器官和骨髓移植后，預(yù)防和治療移植排斥和GVHD方面已得到成功的應(yīng)用。在一些被認為或推斷為自身免疫的情況下，也有有益的作用。
臨床前安全性資料
在標(biāo)準(zhǔn)的口服給藥實驗系統(tǒng)中（大鼠每天口服給藥劑量達到17mg/kg，家兔達到30mg/kg），環(huán)孢素沒有致突變作用或致畸作用。在毒性給藥劑量時（大鼠每天口服給藥劑量為30mg/kg，家兔為100mg/kg），環(huán)孢素具有胚胎和胎兒毒性，表現(xiàn)為產(chǎn)前和產(chǎn)后死亡率增加，以及胎兒體重降低和相應(yīng)的骨骼發(fā)育遲緩。
在兩篇發(fā)表的研究試驗中，暴露于環(huán)孢素（皮下給藥10mg/kg/day）的胎兔直至35周齡的家兔都出現(xiàn)了腎單位數(shù)減少、腎肥大、全身性高血壓和進行性腎功能不全。
孕鼠靜脈給藥環(huán)孢素12mg/kg/day（是推薦的人靜脈給藥劑量的2倍）結(jié)果增加了胎鼠室間隔缺損的發(fā)生率。
這些結(jié)果尚未在其它動物中得到證明，其與人的相關(guān)性未知。
在雄性和雌性大鼠與小鼠中進行了致癌試驗。在小鼠78周試驗中，當(dāng)每天給藥劑量為1，4和16mg/kg時，雌性小鼠出現(xiàn)了具有統(tǒng)計學(xué)意義的發(fā)生淋巴細胞性淋巴瘤的跡象，而中間劑量組雄性動物肝細胞癌的發(fā)生率明顯超過了對照組。在大鼠24個月試驗中，當(dāng)每天給藥劑量為0.5，2和8mg/kg時，低劑量組發(fā)生胰島細胞腺瘤明顯超過了對照組。肝細胞癌和胰島細胞腺瘤沒有劑量相關(guān)性。
對雄性和雌性大鼠進行的試驗未發(fā)現(xiàn)對生育的損害。
在Ames試驗、V79-HGPRT試驗、小鼠和中國倉鼠微核試驗、中國倉鼠骨髓染色體畸變試驗、小鼠顯性致死試驗和給藥小鼠精子DNA修復(fù)試驗中未發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素具有致突變性/遺傳毒性。分析由環(huán)孢素誘導(dǎo)的人體外淋巴細胞姐妹染色單體交換（SCE）試驗在該系統(tǒng)的高濃度時得出了陽性結(jié)果（即誘導(dǎo)SCE）。
在器官移植患者中，惡性腫瘤發(fā)生率升高是公認的免疫抑制并發(fā)癥。最常見的腫瘤形式為非霍奇金氏淋巴瘤和皮膚癌。使用環(huán)孢素治療期間發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險高于正常、健康的人群，但與接受其它免疫抑制治療的患者相似。業(yè)已報道，減少或終止免疫抑制治療可使病灶消退。
【藥代動力學(xué)】
分布
環(huán)孢素主要分布于血液外，平均表觀分布容積為3.5l/kg。血液中的分布取決于藥物的濃度：血漿中分布的為33－47％，淋巴細胞4－9％，粒細胞5－12％，紅血球41－58％。高濃度時，白細胞和紅細胞的攝入被飽和。在血漿中，約90％的環(huán)孢素與蛋白質(zhì)結(jié)合。（主要為脂蛋白）。
代謝
環(huán)孢素被廣泛地生物轉(zhuǎn)化，代謝的主要部位是細胞色素P450（CyP 450 3A4）依賴型一氧化物酶系統(tǒng)。目前發(fā)現(xiàn)了多于15種的代謝產(chǎn)物。主要代謝途徑為不同分子部位的一羥基化合反應(yīng)、二羥基化合反應(yīng)和N－脫甲基化反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)影響細胞色素P450（CyP 450 3A4）依賴型酶系統(tǒng)的藥物，它們能增加或降低血液中環(huán)孢素的水平（見相互作用節(jié)）。到目前為止，所有的代謝產(chǎn)物均被鑒定含有母藥的完整的肽結(jié)構(gòu)。一些代謝產(chǎn)物有輕微的免疫抑制作用（達到環(huán)孢素的10％）。
清除
由于測定方法和受試者的不同，環(huán)孢素最終清除的半衰期相差甚遠。范圍從健康志愿者的6.3小時到腎移植患者的7－16小時，對嚴重肝病患者甚至達到20.4小時。其主要經(jīng)汁清除。口服劑量只有6％經(jīng)尿液排瀉，未變化的藥物少于1％。
特殊臨床情況下的藥物動力學(xué)
高齡患者
環(huán)孢素在高齡患者和中年患者中的分布沒有差別。
兒童
平均說來，兒童體內(nèi)環(huán)孢素的排除稍快于成年人。因此有必要使用較大劑量（相對于體重）以達到同樣的血液水平。
腎衰
由于環(huán)孢素的清除主要經(jīng)膽汁，腎衰對于藥物動力學(xué)并無相關(guān)的臨床影響。在腎衰患者中，按3.5mg/kg給藥劑量靜脈滴注4小時后，平均血藥峰濃度為1800ng/mL(范圍1536–2331ng/mL)。
肝衰竭
肝衰竭減慢環(huán)孢素的清除。有必要對嚴重肝功能異常的病人進行血清肌酐和血環(huán)孢素水平的密切監(jiān)測以進行相應(yīng)的劑量調(diào)整。
【適應(yīng)癥】
器官移植
·預(yù)防腎、肝、心臟，心肺聯(lián)合，肺和胰腺移植的排斥反應(yīng)。
·治療既往接受其它免疫抑制劑治療但出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者。
由于存在過敏的風(fēng)險（見預(yù)防節(jié)），只有在不能口服（如剛剛術(shù)后）或是胃腸吸收受損的情況下才進行靜脈輸注山地明。此類病人應(yīng)盡可能快地轉(zhuǎn)向口服新山地明的治療。
骨髓移植
·預(yù)防移植物排斥反應(yīng)。
·移植物抗宿主�。℅VHD）的初期預(yù)防和治療。
【用法用量】
用法
濃縮液應(yīng)用生理鹽水或5％葡萄糖按1:20或1:100比例稀釋，然后緩慢靜脈輸入，時間應(yīng)大約為2－6小時。一經(jīng)稀釋，溶液必須于24小時內(nèi)使用或遺棄。
操作建議
應(yīng)使用玻璃輸注瓶。塑料瓶必須符合歐洲藥典關(guān)于血液制品用塑料容器規(guī)定，且不含PVC。輸注用濃縮液中包含的聚氧乙烯化蓖麻油能導(dǎo)致PVC中的鄰苯二甲酸酯剝離。瓶子和瓶塞應(yīng)不含硅油和任何脂類物質(zhì)。
至于兒童不可觸及處。
劑量和用法
如下的建議劑量只作為指導(dǎo)原則。建議劑量為3-5mg/kg，約相當(dāng)于口服劑量的1/3。對血中環(huán)孢素水平的日常監(jiān)測至關(guān)重要，可應(yīng)用單克隆抗體酶聯(lián)免疫法進行監(jiān)測。所得結(jié)果作為決定不同個體病人所需獲得靶濃度的劑量的指導(dǎo)（查詢有關(guān)血液水平監(jiān)測信息見預(yù)防節(jié)）。
器官移植
當(dāng)環(huán)孢素與其它免疫抑制劑（如皮質(zhì)類固醇，或作為3－4種藥物治療方案中的一種藥物）聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)給予較小劑量（如靜脈輸注1-2mg/kg/天,然后口服3-6mg/kg/天）。病人應(yīng)盡早進行口服環(huán)孢素的治療。
骨髓移植
第一次給藥應(yīng)在移植前一天進行，最好為靜脈輸注3-5mg/kg/天。在術(shù)后的最初階段應(yīng)每日注射該劑量，最多不超過2周。改為口服維持治療后，劑量約為12.5mg/kg/天。
胃腸道失調(diào)吸收受損的病人可以繼續(xù)靜脈輸注。
部分病人在停服環(huán)孢素后可出現(xiàn)GVHD。GVHD通常是由重建導(dǎo)致。
【不良反應(yīng)】
本品的不良反應(yīng)通常是劑量依賴性的，劑量減少后可逆。不良反應(yīng)的范圍在不同的適應(yīng)癥中大體是相同的，除了在頻率和嚴重程度方面有些不同。因為在移植的適應(yīng)癥中應(yīng)用時由于起始劑量高并且維持治療時間長，所以發(fā)生在移植受者上的不良反應(yīng)較其它適應(yīng)癥患者的更常見和嚴重。
發(fā)生率的估計：非常常見：≥10%；常見：≥1%-<10%；不常見：≥0.1%-<1%；罕見：≥0.01%-<0.1%；非常罕見：<0.01%
腎臟
非常常見：腎臟功能受損（發(fā)生率10-50%，根據(jù)適應(yīng)癥的不同而不同）
心血管系統(tǒng)
非常常見：高血壓（15-40%）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
非常常見：震顫（10-20%），頭痛（最高15%）
常見：感覺異常
不常見：腦部癥狀，例如痙攣，精神錯亂，定向力障礙，反應(yīng)力受損，激越，失眠，視覺障礙，皮質(zhì)盲，昏迷，麻痹和小腦的共濟失調(diào)
罕見：運動多神經(jīng)病
非常罕見：視神經(jīng)盤水腫，包括視神經(jīng)乳頭水腫，伴隨有繼發(fā)于良性顱內(nèi)高壓的可能視覺損害。
胃腸道和肝臟
常見：食欲減退，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，牙齦增生和肝功能受損。
罕見：胰腺炎
代謝
非常常見：高血脂癥。
常見：高尿酸血癥，高鉀血癥，低鎂血癥
罕見：高血糖
肌肉骨骼系統(tǒng)：
常見：肌肉痙攣，肌痛
罕見：肌肉無力，肌病
血液
不常見：貧血，血小板減少癥
罕見：血栓性血小板減少性紫癜，微血管病理性溶血性貧血，溶血性尿毒癥綜合征。
皮膚和附屬物
常見：多毛癥
不常見：皮膚過敏反應(yīng)
全身
常見：疲勞
不常見：水腫，體重增加
內(nèi)分泌系統(tǒng)
罕見：月經(jīng)紊亂，男性乳房發(fā)育
腫瘤和淋巴組織增生紊亂
可以發(fā)生惡性腫瘤和淋巴組織增生紊亂，但在移植受體中的發(fā)生頻率和分布同接受傳統(tǒng)免疫抑制治療的病人相似
【禁忌】
對環(huán)孢素或聚氧乙烯化蓖麻油具高敏感性的人群。
【注意事項】
只有對免疫抑制治療有經(jīng)驗的、能夠進行必要監(jiān)測（定期全面的體格檢查，測量血壓，化驗）的醫(yī)生才能處方本品。接受本品的移植病人應(yīng)該在配備有必需的實驗室和醫(yī)療設(shè)備的中心進行治療。應(yīng)給予負責(zé)維持治療和隨訪的醫(yī)生所有對恰當(dāng)護理有用的資料。
靜脈輸注濃縮液中含有聚氧乙烯化蓖麻油，其已被報告會導(dǎo)致類過敏性反應(yīng)，如面紅、胸廓上移、合并呼吸困難和喘息的急性呼吸系統(tǒng)窘迫，血壓改變和心動過速。
對于那些曾經(jīng)接受含聚氧乙烯化蓖麻油藥物（如Cremophor EL）靜脈注射或輸液的病人，或易發(fā)生高敏感性反應(yīng)的病人應(yīng)特別小心。所有接受靜脈輸注本品的病人均應(yīng)在輸注后持續(xù)觀察至少30分鐘，此后應(yīng)進行定期觀察。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)則應(yīng)中斷輸注，床旁應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素（水性溶液1：1000）和氧氣。
由于存在過敏反應(yīng)的風(fēng)險，只在不能口服的情況下才能靜脈輸注
